Untersuchung von Menstruationsstörungen und Endometriumpathologie bei Frauen, die sich einer bariatrischen Operation unterziehen

Adipositas wird von der Weltgesundheitsorganisation qualitativ definiert und ist „anormale oder übermäßige Fettansammlung, die die Gesundheit beeinträchtigen kann. Es wird geschätzt, dass Fettleibigkeit jedes Jahr in den USA zu 280.000 Todesfällen führt, was sie zur zweithäufigsten Ursache für vermeidbare Todesfälle nur nach Tabak macht[1]. Adipositas führt zu einem erhöhten Risiko für mehrere Krebsarten, insbesondere für Endometriumkrebs, der vierthäufigste Krebs in den USA mit 40.000 betroffenen Frauen, was 6 % aller geschätzten Krebserkrankungen im Jahr 2008 entspricht [2]. Die jüngste Zunahme von Endometriumkarzinomen verlief parallel zur Zunahme von Fettleibigkeit [3]. Das relative Risiko für eine fettleibige Frau, Endometriumkarzinom zu entwickeln, steigt proportional mit steigendem Body-Mass-Index (BMI – Gewicht in Kilogramm dividiert durch Körpergröße in Metern zum Quadrat)[4]. Das Risiko kann 2-3 mal [12,13] oder bis zu 10 mal größer für eine Frau mit mehr als 50 Pfund Übergewicht sein [5]. Die jüngste Kohortenstudie aus Norwegen zeigte ein erhöhtes adjustiertes relatives Risiko basierend auf einem BMI von 4,28 für einen BMI von 35-39 und 6,36 für einen BMI von 40 oder mehr [6]. Krankhaft fettleibige Frauen haben im Vergleich zu normalgewichtigen Frauen auch eine 23-mal höhere Wahrscheinlichkeit, eine präkanzeröse Endometriumerkrankung zu haben [7].

Der Zusammenhang zwischen Fettleibigkeit und Gebärmutterschleimhautkrebs ist seit über 20 Jahren bekannt [5, 8]. Beim häufigsten histologischen Subtyp (endometrioides Adenokarzinom) wird die Entwicklung von Endometriumkarzinom durch das Vorhandensein von Östrogen stimuliert. Bei übergewichtigen Patienten ist Fettgewebe für die Erhöhung des endogenen Östrogenspiegels durch seine Umwandlung von Androgenen in Östrogene verantwortlich[9]. Dies führt auch zu einer relativen Abnahme des Progesterons, das normalerweise die Gebärmutterschleimhaut vor einer Überstimulation durch Östrogen „schützt“[8]. Adipositas wirkt sich auf mehrere andere Faktoren aus, darunter Adiponektin, Leptin, Insulin, Insulinwachstumsfaktor 1 (IGF-1), Tumornekrosefaktor alpha (TNF-α), Aromatase und Peroxisom-Proliferator-aktivierter Rezeptor γ (PPAR) und die mögliche Verbindung dieser Faktoren zur Karzinogenese ist noch nicht geklärt.

Angetrieben durch die zunehmende Fettleibigkeit besteht ein Interesse daran, Risikogruppen zu identifizieren, die von Screening und/oder Prävention profitieren könnten. Viola et al untersuchten die Prävalenz von Endometriumkrebs und seinen Vorläufern durch Biopsie von 193 asymptomatischen prä- und postmenopausalen adipösen Frauen (durchschnittlicher BMI von 35,5 bzw. 37,6) und stellten fest, dass die Prävalenz von Endometriumhyperplasie und Krebs 5,8 % bzw. 1 % betrug prämenopausalen Frauen und 12,1 % und 3 % bei postmenopausalen Frauen[10]. Diese Raten können bei symptomatischen Frauen sogar noch höher sein. Zum Beispiel untersuchten Schmeler et al. 188 Frauen, bei denen vor dem 50. Lebensjahr Endometriumkarzinom diagnostiziert wurde, 61 % der fettleibigen Frauen hatten über unregelmäßige Menstruation berichtet, 14 % hatten eine Vorgeschichte von Unfruchtbarkeit und 35 % hatten Diabetes[11]. Der Vorteil, Endometriumkarzinom als Vorläuferläsion oder in einem frühen Stadium zu diagnostizieren, liegt an einem dramatischen Überlebensvorteil; Frauen im Stadium 1 der Erkrankung haben eine ausgezeichnete 5-Jahres-Überlebensrate zwischen 80-95 % und die Überlebensrate sinkt dramatisch, wenn das Stadium zunimmt. Frauen mit Erkrankungen im Frühstadium benötigen im Allgemeinen weniger invasive und weniger morbide postoperative Behandlungen.

Ein universelles Screening aller Frauen auf Endometriumkarzinom wird derzeit nicht empfohlen [12, 13]. Da jedoch der Trend zum Endometriumkarzinom bei jüngeren, übergewichtigen Frauen auftritt, besteht eine erhöhte Wahrscheinlichkeit, dass das Screening die Morbidität und Mortalität verringern könnte und dass präventive Strategien bei den Frauen mit dem höchsten Risiko umgesetzt werden könnten. Kwon und Lu führten eine Kosten-Nutzen-Analyse durch, in der sie kein Screening (Versorgungsstandard), orale Kontrazeptiva als Prävention und eine Endometriumbiopsie entweder jährlich oder alle zwei Jahre nach dem 30. Lebensjahr verglichen. Sie kamen zu dem Schluss, dass das Risiko für Endometriumkarzinom in einer Hochrisikopopulation 13-mal höher sein muss als in der Allgemeinbevölkerung, um überhaupt die Verwendung oraler Kontrazeptiva als Präventivmaßnahme zu rechtfertigen [13]. Eine weitere Studie zur Kostenanalyse bestätigte, dass das Endometriumkarzinom-Screening in der Allgemeinbevölkerung nicht gerechtfertigt ist, dass jedoch in einer Hochrisikopopulation ein jährliches Serum-Screening wirksam und kostengünstig sein könnte [12]. Bis heute gibt es keine Serum-Screening-Marker für Endometriumkarzinom. Frühere Autoren haben gezeigt, dass niedrige Adiponektinspiegel mit einer erhöhten Rate an Endometriumkrebs korrelieren. Adiponectin aktiviert den AMPK-Weg und den PPAR-Alpha-Weg durch zwei verschiedene Rezeptoren und wirkt, um die Insulinsensitivität zu erhöhen und Entzündungen zu verringern. Eine weitere prospektive Bewertung von Adiponectin und anderen potenziellen Biomarkern ist in dieser Population gerechtfertigt, um sowohl mit Fettleibigkeit als auch mit Gewichtsverlust zu korrelieren [14-21].

Da die Prävalenz von Adipositas weiterhin zunimmt, während das Alter zum Zeitpunkt der Diagnose von Endometriumkarzinom ebenfalls zu sinken beginnt, wird die Früherkennung von Krebs oder präkanzerösen Veränderungen der Gebärmutter zu einem wichtigen Weg, um die Morbidität und Mortalität in diesem Bereich zu verringern ständig wachsende Bevölkerung adipöser Frauen [22, 23]. Eine frühere retrospektive Studie an Frauen, die sich einer bariatrischen Operation an der UVA unterzogen, zeigte, dass Endometriumkarzinom eine der häufigsten Krebserkrankungen war, die bei dieser krankhaft fettleibigen Population diagnostiziert wurde, und dass die meisten Frauen vor ihrer bariatrischen Operation im Durchschnittsalter von 35 Jahren diagnostiziert wurden und einen BMI von hatten 65kg/m2 [24]. Derzeit umfasst die präoperative gynäkologische Untersuchung für bariatrische Operationen zur Gewichtsreduktion jedoch nur Mammographie (zur Früherkennung von Brustkrebs) und Pap-Abstrich (für Gebärmutterhalskrebs), und die Einhaltung dieser Empfehlungen ist nicht gut dokumentiert.

Angesichts der tiefgreifenden Auswirkungen von Fettleibigkeit auf die Genese von Endometriumkarzinom schlägt diese Studie vor, die Baseline-Prävalenz von Menstruationsunregelmäßigkeiten und Endometriumpathologien bei krankhaft fettleibigen Frauen, die sich zur Bewertung für eine bariatrische Gewichtsabnahme-Operation vorstellen, prospektiv zu bewerten. Die bariatrische Chirurgiepopulation ist ideal, um Ausgangscharakteristika dieser Population zu definieren, die Prävalenz von Endometriumanomalien zu beurteilen und Unterschiede in Hormonen und Adipozyten-abgeleiteten Markern bei Frauen mit und ohne Endometriumanomalien zu bestimmen und die Auswirkungen des Gewichtsverlusts auf dieselben Marker zu beurteilen. Letztendlich kann diese Studie die Identifizierung von Risikostratifizierungsmarkern ermöglichen, die potenziell Frauen identifizieren können, die in einer zukünftigen klinischen Studie von gezielten Krebspräventionsstrategien profitieren könnten.