Estudo das Irregularidades Menstruais e Patologia Endometrial em Mulheres Submetidas à Cirurgia Bariátrica

A obesidade é definida qualitativamente pela Organização Mundial da Saúde, é “acúmulo anormal ou excessivo de gordura que pode prejudicar a saúde. Estima-se que a obesidade leve a 280.000 mortes a cada ano nos EUA, tornando-se a segunda causa mais comum de morte evitável, atrás apenas do tabaco [1]. A obesidade leva a um aumento do risco de vários tipos de câncer, principalmente o câncer de endométrio, que é o quarto câncer mais comum nos EUA, com 40.000 mulheres afetadas representando 6% de todos os cânceres estimados em 2008 [2]. O recente aumento do câncer de endométrio foi paralelo ao aumento da obesidade [3]. O risco relativo de uma mulher obesa desenvolver câncer de endométrio aumenta proporcionalmente com o aumento do índice de massa corporal (IMC - peso em quilogramas dividido pela altura em metros ao quadrado)[4]. O risco pode ser 2-3 vezes [12,13] ou até 10 vezes maior para uma mulher com mais de 50 quilos de excesso de peso [5]. O estudo de coorte mais recente da Noruega demonstrou aumento do risco relativo ajustado com base no IMC de 4,28 para um IMC de 35-39 e 6,36 para um IMC de 40 ou mais [6]. Mulheres com obesidade mórbida também são 23 vezes mais propensas a abrigar uma condição endometrial pré-cancerosa em comparação com mulheres com peso normal [7]

A ligação da obesidade com o câncer de endométrio está bem estabelecida há mais de 20 anos [5, 8]. Para o subtipo histológico mais comum (adenocarcinoma endometrioide), o desenvolvimento do câncer endometrial é estimulado pela presença de estrogênio. Em pacientes obesos, o tecido adiposo é responsável por elevar os níveis de estrogênio endógeno por meio de sua conversão de andrógenos em estrogênios [9]. Isso também resulta em uma diminuição relativa da progesterona, que normalmente 'protege' o revestimento uterino da superestimulação pelo estrogênio [8]. A obesidade afeta vários outros fatores, incluindo adiponectina, leptina, insulina, fator de crescimento de insulina um (IGF-1), fator de necrose tumoral alfa (TNF-α), aromatase e receptor ativado por proliferador de peroxissoma γ (PPAR) e a ligação potencial desses fatores carcinogênese ainda não foi elucidado.

Impulsionado pelo aumento da obesidade, há interesse em identificar populações de risco que possam se beneficiar da triagem e/ou prevenção. Viola et al analisaram a prevalência de câncer de endométrio e seus precursores por biópsia de 193 mulheres obesas pré e pós-menopausa assintomáticas (IMC médio de 35,5 e 37,6, respectivamente) e descobriram que a prevalência de hiperplasia endometrial e câncer foi de 5,8% e 1% em mulheres na pré-menopausa e 12,1% e 3% em mulheres na pós-menopausa[10]. Essas taxas podem até ser maiores em mulheres sintomáticas. Por exemplo, Schmeler et al avaliaram 188 mulheres diagnosticadas com câncer de endométrio antes dos 50 anos, 61% das mulheres obesas relataram menstruação irregular, 14% uma história de infertilidade e 35% tinham diabetes [11]. A vantagem de diagnosticar o câncer de endométrio como lesão precursora ou estágio inicial se deve a um benefício dramático na sobrevida; as mulheres com doença em estágio 1 têm uma excelente taxa de sobrevida em 5 anos, variando entre 80-95% e a sobrevida cai drasticamente à medida que o estágio aumenta. Mulheres com doença em estágio inicial geralmente precisam de tratamentos pós-operatórios menos invasivos e menos mórbidos.

Atualmente, a triagem universal de todas as mulheres para câncer de endométrio não é recomendada [12, 13]. No entanto, com a tendência de câncer de endométrio sendo encontrado em mulheres mais jovens e obesas, há uma probabilidade maior de que o rastreamento possa diminuir a morbidade e a mortalidade e que estratégias preventivas possam ser implementadas nas mulheres de maior risco. Kwon e Lu realizaram uma análise de custo-efetividade comparando nenhum rastreamento (padrão de tratamento), pílulas anticoncepcionais orais como prevenção e biópsia endometrial anualmente ou a cada dois anos após os 30 anos. Eles concluíram que o risco de câncer de endométrio em uma população de alto risco precisava ser 13 vezes maior que o da população em geral para justificar o uso de contraceptivos orais como medida preventiva [13]. Outro estudo de análise de custo confirmou que a triagem de câncer de endométrio não é garantida na população em geral, mas em uma população de alto risco, a triagem sérica anual pode ser eficaz e econômica [12]. Até o momento, não há marcadores séricos de triagem disponíveis no câncer de endométrio. Autores anteriores demonstraram que níveis baixos de adiponectina se correlacionam com uma taxa aumentada de câncer de endométrio. A adiponectina ativa a via AMPK e a via PPAR alfa através de dois receptores e funções diferentes para aumentar a sensibilidade à insulina e diminuir a inflamação. Uma avaliação prospectiva adicional de adiponectina e outros biomarcadores potenciais é necessária nessa população e para correlacionar com obesidade e perda de peso [14-21].

Dado que a prevalência da obesidade continua a aumentar, enquanto a idade no momento do diagnóstico do câncer de endométrio também começou a diminuir, a identificação precoce do câncer ou alteração pré-cancerosa do útero se tornará uma forma importante de diminuir a morbidade e mortalidade neste população cada vez maior de mulheres obesas [22, 23]. Um estudo retrospectivo anterior de mulheres submetidas à cirurgia bariátrica na UVA demonstrou que o câncer de endométrio foi um dos cânceres mais comuns diagnosticados nessa população com obesidade mórbida, e que a maioria das mulheres foi diagnosticada antes da cirurgia bariátrica com idade média de 35 anos e IMC de 65 kg/m2 [24]. No entanto, atualmente, a avaliação ginecológica pré-operatória para cirurgia bariátrica para perda de peso inclui apenas mamografia (para rastrear câncer de mama) e exame de Papanicolaou (para câncer cervical) e o cumprimento dessas recomendações não foi bem documentado.

Dado o profundo impacto da obesidade na gênese do câncer de endométrio, este estudo propõe avaliar prospectivamente a prevalência basal de irregularidades menstruais e patologia endometrial em mulheres com obesidade mórbida que se apresentam para avaliação para cirurgia bariátrica para perda de peso. A população de cirurgia bariátrica é ideal para definir as características basais dessa população, avaliar a prevalência de anormalidades endometriais e determinar diferenças nos hormônios e marcadores derivados de adipócitos em mulheres com e sem anormalidades endometriais e avaliar o impacto da perda de peso nesses mesmos marcadores. Em última análise, este estudo pode permitir a identificação de marcadores de estratificação de risco que podem potencialmente identificar mulheres que podem se beneficiar de estratégias direcionadas de prevenção do câncer em um futuro ensaio clínico.