Badanie zaburzeń miesiączkowania i patologii endometrium u kobiet poddawanych zabiegom bariatrycznym

Światowa Organizacja Zdrowia definiuje otyłość jakościowo jako „nienormalne lub nadmierne gromadzenie się tłuszczu, które może upośledzać zdrowie. Obecnie szacuje się, że otyłość jest przyczyną 280 000 zgonów rocznie w Stanach Zjednoczonych, co czyni ją drugą najczęstszą przyczyną zgonów, którym można zapobiec, zaraz po tytoniu[1]. Otyłość prowadzi do zwiększonego ryzyka kilku nowotworów, w szczególności raka endometrium, który jest czwartym najczęściej występującym rakiem w Stanach Zjednoczonych z 40 000 dotkniętych kobiet, co stanowi 6% wszystkich szacunkowych przypadków raka w 2008 roku [2]. Ostatniemu wzrostowi zachorowań na raka endometrium towarzyszył wzrost otyłości [3]. Względne ryzyko zachorowania na raka endometrium u otyłej kobiety wzrasta proporcjonalnie do wzrostu wskaźnika masy ciała (BMI - waga w kilogramach podzielona przez wzrost w metrach do kwadratu)[4]. Ryzyko może być 2-3 razy [12,13] lub nawet 10 razy większe dla kobiety z nadwagą powyżej 50 funtów [5]. W najnowszym badaniu kohortowym z Norwegii wykazano zwiększone skorygowane ryzyko względne w oparciu o BMI 4,28 dla BMI 35-39 i 6,36 dla BMI 40 lub więcej [6]. Chorobliwie otyłe kobiety są również 23 razy bardziej narażone na stan przedrakowy endometrium w porównaniu z kobietami o normalnej wadze [7]

Związek otyłości z rakiem endometrium jest dobrze znany od ponad 20 lat [5, 8]. W przypadku najczęstszego podtypu histologicznego (gruczolakorak endometrioidalny) rozwój raka endometrium jest stymulowany obecnością estrogenu. U pacjentów otyłych tkanka tłuszczowa jest odpowiedzialna za podniesienie poziomu endogennych estrogenów poprzez konwersję androgenów do estrogenów[9]. Powoduje to również względny spadek progesteronu, który normalnie „chroni” wyściółkę macicy przed nadmierną stymulacją przez estrogen [8]. Otyłość wpływa na wiele innych czynników, w tym adiponektynę, leptynę, insulinę, insulinowy czynnik wzrostu jeden (IGF-1), czynnik martwicy nowotworu alfa (TNF-α), aromatazę i receptor aktywowany przez proliferatory peroksysomów γ (PPAR) oraz potencjalny związek tych czynników do kancerogenezy nie został jeszcze wyjaśniony.

Napędzany rosnącą otyłością, istnieje zainteresowanie identyfikacją populacji ryzyka, które mogłyby odnieść korzyści z badań przesiewowych i/lub profilaktyki. Viola i wsp. przyjrzeli się częstości występowania raka endometrium i jego prekursorów, wykonując biopsję 193 bezobjawowych kobiet otyłych przed i po menopauzie (średnie BMI odpowiednio 35,5 i 37,6) i stwierdzili, że częstość występowania przerostu endometrium i raka wynosiła 5,8% i 1% w kobiet przed menopauzą oraz 12,1% i 3% kobiet po menopauzie[10]. Wskaźniki te mogą być nawet wyższe u kobiet z objawami. Na przykład Schmeler i wsp. ocenili 188 kobiet, u których zdiagnozowano raka endometrium przed 50 rokiem życia, 61% otyłych kobiet zgłaszało nieregularne miesiączki, 14% miało historię niepłodności, a 35% miało cukrzycę [11]. Korzyść z diagnozowania raka endometrium jako zmiany prekursorowej lub wczesnego stadium wynika z dramatycznej korzyści w zakresie przeżycia; kobiety z chorobą w stadium 1 mają doskonały 5-letni wskaźnik przeżycia, wahający się między 80-95%, a przeżywalność dramatycznie spada wraz ze wzrostem stadium. Kobiety we wcześniejszym stadium choroby na ogół wymagają mniej inwazyjnego i mniej chorobowego leczenia pooperacyjnego.

Obecnie nie zaleca się powszechnych badań przesiewowych wszystkich kobiet w kierunku raka endometrium[12, 13]. Jednak wraz z tendencją do wykrywania raka endometrium u młodszych, otyłych kobiet, istnieje zwiększone prawdopodobieństwo, że badania przesiewowe mogą zmniejszyć zachorowalność i śmiertelność oraz że można wdrożyć strategie zapobiegawcze u kobiet z grupy najwyższego ryzyka. Kwon i Lu przeprowadzili analizę opłacalności, porównując brak badań przesiewowych (standard opieki), doustne tabletki antykoncepcyjne jako profilaktykę oraz biopsję endometrium co roku lub co dwa lata po 30 roku życia. Doszli do wniosku, że ryzyko raka endometrium w populacji wysokiego ryzyka musi być 13 razy większe niż w populacji ogólnej, aby w ogóle uzasadniać stosowanie doustnych środków antykoncepcyjnych jako środka zapobiegawczego [13]. Inne badanie z analizą kosztów potwierdziło, że badania przesiewowe w kierunku raka endometrium nie są uzasadnione w populacji ogólnej, ale w populacji wysokiego ryzyka coroczne badania przesiewowe surowicy mogą być skuteczne i opłacalne [12]. Do tej pory nie ma dostępnych markerów przesiewowych w surowicy w raku endometrium. Wcześniejsi autorzy wykazali, że niski poziom adiponektyny koreluje ze zwiększoną częstością występowania raka endometrium. Adiponektyna aktywuje szlak AMPK i szlak PPAR alfa poprzez dwa różne receptory i działa w celu zwiększenia wrażliwości na insulinę i zmniejszenia stanu zapalnego. Dalsza prospektywna ocena adiponektyny i innych potencjalnych biomarkerów jest uzasadniona w tej populacji i skorelowana zarówno z otyłością, jak i utratą masy ciała [14-21].

Biorąc pod uwagę, że częstość występowania otyłości stale wzrasta, a wiek w momencie rozpoznania raka endometrium również zaczął się obniżać, wczesne wykrywanie raka lub zmian przednowotworowych macicy stanie się ważnym sposobem zmniejszenia zachorowalności i śmiertelności w tej grupie wiekowej. stale rosnąca populacja otyłych kobiet[22, 23]. Poprzednie retrospektywne badanie kobiet poddawanych operacji bariatrycznej w UVA wykazało, że rak endometrium był jednym z najczęstszych nowotworów diagnozowanych w tej chorobliwie otyłej populacji i że większość kobiet została zdiagnozowana przed operacją bariatryczną w średnim wieku 35 lat i miała BMI wynoszący 65 kg/m2 [24]. Jednak obecnie przedoperacyjna ocena ginekologiczna przed operacją bariatryczną w celu zmniejszenia masy ciała obejmuje tylko mammografię (w celu przesiewowego wykrycia raka piersi) i cytologię (w przypadku raka szyjki macicy), a przestrzeganie tych zaleceń nie zostało dobrze udokumentowane.

Biorąc pod uwagę głęboki wpływ otyłości na genezę raka endometrium, niniejsze badanie proponuje prospektywną ocenę wyjściowej częstości występowania nieregularnych miesiączek i patologii endometrium u chorobliwie otyłych kobiet zgłaszających się do oceny w celu bariatrycznej operacji utraty wagi. Populacja chirurgii bariatrycznej jest idealna do określenia wyjściowej charakterystyki tej populacji, do oceny częstości występowania nieprawidłowości endometrium oraz do określenia różnic w hormonach i markerach pochodzących z adipocytów u kobiet z nieprawidłowościami endometrium i bez nich oraz do oceny wpływu utraty masy ciała na te same markery. Ostatecznie badanie to może pozwolić na identyfikację markerów stratyfikacji ryzyka, które mogą potencjalnie zidentyfikować kobiety, które mogą odnieść korzyści z ukierunkowanych strategii zapobiegania rakowi w przyszłym badaniu klinicznym.