Baminercept, ein Lymphotoxin-Beta-Rezeptor-Fusionsprotein, zur Behandlung des Sjögren-Syndroms

Einschlusskriterien:

• Hat eine schriftliche Einverständniserklärung abgegeben;
• Im Alter zwischen 18 und 75 Jahren (einschließlich);
• Körpergewicht ≥ 40 kg;

• Erfüllt die überarbeiteten europäischen Kriterien, die von der American-European Consensus Group für das primäre Sjögren-Syndrom beim Screening vorgeschlagen wurden. Diese Kriterien umfassen 3 der folgenden 4 Punkte:

  • Augensymptome;
  • orale Symptome;
  • Schirmer-I-Test mit weniger als 6 mm Benetzung pro fünf Minuten in mindestens einem Auge oder fadenförmige Keratitis bei Spaltlampenuntersuchung oder positive Lissamingrün-Färbung; oder
  • verminderte Speichelproduktion (unstimulierte Gesamtspeichelflussrate ≤ 1,5 ml/15 min); PLUS, entweder:
  • ein positiver Test auf Serum-SS-A- und/oder SS-B-Antikörper oder
  • fokale lymphozytäre Sialadenitis mit einem Fokuswert ≥ 1,0 pro 4 Millimeter ^2 (mm ^2) bei einer kleinen Speichelbiopsie.
• Stimulierter Speichelfluss von ≥ 0,1 ml/Minute (min) (beim Screening);

• Hat eine oder mehrere der folgenden systemischen Manifestationen des Sjögren-Syndroms, die nicht lebensbedrohlich sind:

  • Ermüdung (gemessen durch > 50 mm auf einem 100-mm-VAS);
  • Gelenkschmerzen (gemessen bei > 50 mm auf einem 100-mm-VAS);
  • periphere Neuropathie (dokumentiert durch Nervenleitungsgeschwindigkeitsstudie);
  • interstitielle Lungenerkrankung (dokumentiert durch Röntgenaufnahmen und/oder veränderte Lungenfunktionstests;
  • leukozytoklastische Vaskulitis;
  • renale tubuläre Azidose;
  • interstitielle Nephritis;
  • starke Ohrspeicheldrüsenschwellung;
  • andere extraglanduläre Manifestationen, die eine Funktionsstörung des Organsystems verursachen.
• Bei Einnahme von Prednison (oder einem gleichwertigen Kortikosteroid) muss die Dosis ≤ 10 mg/Tag betragen und mindestens 4 Wochen vor dem Screening stabil sein;
• Bei der Einnahme von Hydroxychloroquin muss die Dosis vor dem Screening mindestens 12 Wochen lang stabil sein;
• Bei Einnahme eines cholinergen Stimulans (z. Pilocarpin, Cevimelin), muss die Dosis mindestens 4 Wochen vor dem Screening stabil sein;

• Die Probanden müssen zustimmen, nicht schwanger zu werden oder eine Frau zu schwängern. Aufgrund des damit verbundenen Risikos müssen die Teilnehmerinnen und ihre Partner (sofern sie gebärfähig sind) zwei Methoden der Empfängnisverhütung anwenden. Sie müssen beide Methoden bis 6 Monate nach Absetzen des Studienmedikaments weiter anwenden. Zwei der unten aufgeführten Verhütungsmethoden können gewählt werden:

  • Hormonelle Empfängnisverhütung;
  • Kondome für Männer oder Frauen mit oder ohne Spermizid;
  • Diaphragma oder Portiokappe mit Spermizid;
  • Intrauterinpessar (IUP).

Ausschlusskriterien:

• Hat eine aktive Infektion mit Ausnahme von oberflächlichen Pilz- oder Virusinfektionen der Haut;
• Hat eine chronische oder anhaltende Infektion, die durch eine immunsuppressive Behandlung verschlimmert werden könnte (z. B. Humanes Immunschwächevirus [HIV], Hepatitis B, Hepatitis C oder Tuberkulose);
• Vorgeschichte von TB oder positiver intradermaler Hauttest für gereinigtes Proteinderivat (PPD); Positiver Mantoux-Test, definiert als 10 mm Verhärtung (Größe der erhabenen Beule, nicht Rötung) oder gleichwertiges positives TB-Testergebnis gemäß den klinischen Standards des Landes während des Untersuchungszeitraums. Probanden, deren PPD-Induration ≥ 5 mm, aber < 10 mm beträgt, sind für die Studie geeignet, wenn sie während des Screeningzeitraums eine negative Röntgenaufnahme des Brustkorbs hatten. Bei der körperlichen Untersuchung des Probanden dürfen keine anderen klinischen Hinweise auf TB vorliegen. Hinweis: Probanden, die zuvor eine angemessene Prophylaxebehandlung für latente TB mit einer angemessenen Behandlung mit Isoniazid oder einem Äquivalent gemäß den Länderstandards erhalten haben, sind nicht von der Studienteilnahme ausgeschlossen. PPD sollte nicht innerhalb von 6 Wochen nach einer Lebendvirusimpfung verabreicht werden;
• Vorgeschichte wiederkehrender signifikanter Infektionen oder Auftreten einer schweren lokalen Infektion (z. B. Cellulitis, Abszess) oder systemischer Infektion (z. B. Lungenentzündung, Septikämie) innerhalb von zwölf Wochen vor Tag 0;
• Erhalt des Lebendimpfstoffs innerhalb von sechs Wochen vor Tag 0;
• Vorgeschichte oder Vorhandensein einer primären oder sekundären Immunschwäche;
• Vorgeschichte von lebensbedrohlichen allergischen Reaktionen;
• Ist eine schwangere oder stillende Frau;
• Laufende gerinnungshemmende Therapie, die eine Kontraindikation für eine labiale Speichelbiopsie oder Tonsillenbiopsie darstellt;
• Gleichzeitige Anwendung von Anticholinergika wie trizyklischen Antidepressiva, Antihistaminika, Phenothiazinen, Antiparkinson-Medikamenten, Antiasthmatika oder Magen-Darm-Medikamenten, die bei mehr als 10 % der Patienten Xerostomie verursachen;

• Behandlung mit einem der folgenden Mittel innerhalb des festgelegten Zeitraums vor dem Screening:

  • 2 Jahre für Rituximab;
  • 24 Wochen für Cyclophosphamid;
  • 8 Wochen für Azathioprin, Cyclosporin, Methotrexat oder Mycophenolatmofetil;
  • 4 Wochen für intravenöses Immunglobulin;
  • 4 Wochen für Etanercept;
  • 8 Wochen für Adalimumab;
  • 12 Wochen für Infliximab.
• Prednison (oder gleichwertiges Kortikosteroid) > 10 mg/Tag;
• Eine eindeutige Diagnose von RA, SLE, systemischer Sklerose oder Dermatomyositis;
• Eine Vorgeschichte von Alkohol- oder Drogenmissbrauch innerhalb von 12 Monaten nach dem Screening-Besuch;
• Eine Vorgeschichte von Kopf-Hals-Strahlentherapie, Sarkoidose oder Graft-versus-Host-Krankheit;
• Eine Vorgeschichte von Malignität, mit Ausnahme eines resezierten basalen oder großen Plattenepithelkarzinoms, zervikaler Dysplasie oder In-situ-Zervixkrebs Grad I, innerhalb der letzten fünf Jahre;

• Schwere Lungenerkrankung, wie sie sich beim Screening durch eines der folgenden manifestiert:

  • Ruhesauerstoffsättigung < 92 %;
  • Force Vital Capacity (FVC) < 50 % vorhergesagt;
  • Diffusionslungenkapazität für Kohlenmonoxid (DLCO) < 50 %;

• Auffällige Laborergebnisse für die folgenden Parameter beim Screening-Besuch:

  • Absolute Neutrophilenzahl (ANC): < 1.500/mm^3;
  • Blutplättchen: < 100.000/mm^3;
  • Hämoglobin: < 9 Gramm (g)/Deziliter (dL);
  • Serumkreatinin: ≥ 2,0 mg/dl;
  • AST: > 1,5x Obergrenze des Normalwerts, oder
  • ALT: > 1,5-fache Obergrenze des Normalwerts.
• Eine psychiatrische Störung, die den Probanden unfähig macht, eine Einverständniserklärung abzugeben;
• Pläne für Auslandsreisen in andere Länder als Kanada oder Westeuropa innerhalb des Behandlungszeitraums;
• Unfähigkeit oder mangelnde Bereitschaft, das Protokoll zu befolgen;
• Jede Bedingung oder Behandlung, die nach Ansicht des Prüfarztes den Probanden als Teilnehmer an der Studie einem unannehmbaren Risiko aussetzt;

• Probanden der Rochester-Substudie, die die folgenden Kriterien erfüllen, werden von der Teilnahme an der Tonsillenbiopsie-Substudie ausgeschlossen, wenn sie:

  • Nebenwirkungen von Lokalanästhetika (z. B. Lidocain) haben;
  • Nebenwirkungen von Silbernitrat haben;
  • Haben Sie keine Mandeln;
  • nicht in der Lage sind, 48 Stunden ohne NSAIDS auszukommen;
  • 2 Wochen ohne Acetylsalicylsäure (Aspirin) nicht auskommen.