Eine offene, multizentrische Studie mit erweitertem Zugang zu Everolimus bei Teilnehmern mit fortgeschrittenen neuroendokrinen Tumoren (NETs) (Kernstudie) und eine Erweiterungsstudie zur offenen, multizentrischen Studie mit erweitertem Zugang zu Everolimus bei Patienten mit fortgeschrittenem Netze (E1)

Core-Inklusion:

• Alter ≥ 18 Jahre alt
• Fortgeschrittene (nicht resezierbare oder metastasierende) durch Biopsie nachgewiesene NET pankreatischen Ursprungs
• Weltgesundheitsorganisation (WHO) Leistungsstatus von 0-2
• Angemessene Knochenmarkfunktion wie gezeigt durch:
• Absolute Neutrophilenzahl (ANC) ≥ 1,5 x 109/l
• Blutplättchen ≥ 100 x 109/l
• Hämoglobin >9 g/dl
• Angemessene Leberfunktion wie gezeigt durch:
• Serumbilirubin ≤ 1,5 x Obergrenze des Normalwerts (ULN)
• Alanintransaminase (ALT) und Aspartattransaminase (AST) ≤ 2,5 x ULN. Patienten mit bekannten Lebermetastasen mit einer AST und ALT ≤ 5 x ULN
• International Normalized Ratio (INR) < 1,3 (INR < 3 bei mit Antikoagulanzien behandelten Patienten)
• Angemessene Nierenfunktion wie gezeigt durch: Serumkreatinin ≤ 1,5 x ULN
• Nüchtern-Serumcholesterin ≤ 300 mg/dl oder ≤ 7,75 mmol/l und Nüchtern-Triglyceride ≤ 2,5 x ULN
• Schriftliche Einverständniserklärung, die vor jeder studienbezogenen Aktivität und gemäß den lokalen Richtlinien eingeholt wurde.

Kernausschluss:

• Patienten mit schlecht differenziertem neuroendokrinem Karzinom, hochgradigem neuroendokrinem Karzinom, Adenokarzinom, Becherzellkarzinom und kleinzelligem Karzinom waren nicht teilnahmeberechtigt.
• Gemäß Änderung 1 Patienten mit neuroendokrinen Tumoren gastrointestinalen oder Lungenursprungs
• Zytotoxische Chemotherapie, Immuntherapie oder Strahlentherapie innerhalb von 4 Wochen vor der Einschreibung
• Leberarterienembolisation innerhalb der letzten zwei Monate oder Kryoablation oder Hochfrequenzablation von Lebermetastasen innerhalb von zwei Monaten nach der Registrierung
• Vortherapie mit mTOR-Inhibitoren (zum Beispiel Sirolimus, Temsirolimus, Everolimus)
• Patienten mit bekannter Überempfindlichkeit gegenüber Everolimus oder anderen Rapamycin-Analoga (Sirolimus, Temsirolimus) oder seinen sonstigen Bestandteilen
• Patienten, die eine chronische Behandlung mit Immunsuppressiva erhalten
• Unkontrollierter Diabetes mellitus, definiert durch Nüchtern-Serumglukose > 1,5 x ULN
• Patienten mit schweren und/oder unkontrollierten Erkrankungen wie:

Instabile Angina pectoris, symptomatische dekompensierte Herzinsuffizienz, Myokardinfarkt

≤ 6 Monate vor der Einschreibung, schwere unkontrollierte Herzrhythmusstörungen

• Aktive oder unkontrollierte schwere Infektion
• Eine Geschichte von invasiven Pilzinfektionen
• Schwere Leberfunktionsstörung (Child-Pugh-Klasse C)
• Schwer eingeschränkte Lungenfunktion
• Aktive Blutungsdiathese
• Patienten mit einer bekannten Seropositivität des humanen Immundefizienzvirus (HIV) in der Vorgeschichte
• Keine andere frühere oder gleichzeitig aufgetretene bösartige Erkrankung war zulässig, mit Ausnahme von angemessen behandeltem Basalzell- oder Plattenepithelkarzinom oder anderem angemessen behandeltem In-situ-Krebs oder jeglichem anderen Krebs, von dem der Patient seit ≥ 3 Jahren krankheitsfrei war
• Patienten innerhalb von vier Wochen nach einer größeren Operation, einer offenen Biopsie oder einer signifikanten traumatischen Verletzung, um Wundheilungskomplikationen zu vermeiden. Sieben Tage vor Studienbeginn waren kleinere Eingriffe und perkutane Biopsien oder die Platzierung eines Gefäßzugangsgeräts erforderlich
• Schwangere oder stillende Patientinnen
• Erwachsene im gebärfähigen Alter, die keine wirksamen Verhütungsmethoden anwendeten. Angemessene Verhütungsmittel sollten während der gesamten Studie und für acht Wochen nach der letzten Verabreichung des Studienarzneimittels bei weiblichen Patienten verwendet werden. Frauen im gebärfähigen Alter müssen innerhalb von sieben Tagen vor der ersten Verabreichung des Studienmedikaments einen negativen Serum-Schwangerschaftstest gehabt haben
• Patienten, die das Protokoll nicht einhalten wollten oder konnten

Erweiterungs-Einschluss- und Ausschlusskriterien:

• Der Patient muss vor allen studienbezogenen Verfahren eine unterschriebene Einverständniserklärung (ICF) für die Verlängerungsstudie vorlegen
• Alter ≥18 Jahre alt
• Abschluss des gesamten Behandlungszeitraums in der Studie CRAD001K24133
• Neuroendokriner Tumor gastrointestinalen oder pulmonalen Ursprungs (ausgeschlossen sind neuroendokrine Tumoren der Bauchspeicheldrüse)
• Keine Tumorprogression unter Therapie mit Everolimus während der Studie CRAD001K24133 (überprüft durch radiologische Beurteilung)
• Keine unerträgliche Toxizität während der Therapie mit Everolimus oder während der Kombinationstherapie von Everolimus und Somatostatin-Analoga