Un estudio abierto, multicéntrico y de acceso ampliado de everolimus en participantes con tumores neuroendocrinos avanzados (NET) (estudio principal) y un estudio de extensión del estudio abierto, multicéntrico y de acceso ampliado de everolimus en pacientes con tumores neuroendocrinos avanzados (NET) NET (E1)

Inclusión básica:

• Edad ≥ 18 años
• TNE avanzados (irresectables o metastásicos) probados por biopsia de origen pancreático
• Organización mundial de la salud (OMS) Estado funcional de 0-2
• Función adecuada de la médula ósea como se muestra por:
• Recuento absoluto de neutrófilos (RAN) ≥ 1,5 x 109/L
• Plaquetas ≥ 100 x 109/L
• Hemoglobina >9 g/dL
• Función hepática adecuada como se muestra por:
• Bilirrubina sérica ≤ 1,5 x límite superior normal (LSN)
• Alanina transaminasa (ALT) y aspartato transaminasa (AST) ≤ 2,5 x LSN. Pacientes con metástasis hepáticas conocidas con AST y ALT ≤ 5 x LSN
• Razón internacional normalizada (INR) <1,3 (INR <3 en pacientes tratados con anticoagulantes)
• Función renal adecuada demostrada por: Creatinina sérica ≤ 1,5 x ULN
• Colesterol sérico en ayunas ≤ 300 mg/dL o ≤ 7,75 mmol/L y triglicéridos en ayunas ≤ 2,5 x LSN
• Consentimiento informado por escrito obtenido antes de cualquier actividad relacionada con el ensayo y de acuerdo con las pautas locales.

Exclusión principal:

• Los pacientes con carcinoma neuroendocrino pobremente diferenciado, carcinoma neuroendocrino de alto grado, adenocarcinoide, carcinoide de células caliciformes y carcinoma de células pequeñas no fueron elegibles.
• Tras la enmienda 1, los pacientes con tumores neuroendocrinos de origen gastrointestinal o pulmonar
• Quimioterapia, inmunoterapia o radioterapia citotóxica en las 4 semanas anteriores a la inscripción
• Embolización de la arteria hepática en los últimos dos meses o crioablación o ablación por radiofrecuencia de metástasis hepáticas dentro de los dos meses posteriores a la inscripción
• Terapia previa con inhibidores de mTOR (por ejemplo, sirolimus, temsirolimus, everolimus)
• Pacientes con hipersensibilidad conocida a everolimus u otros análogos de rapamicina (sirolimus, temsirolimus) o a sus excipientes
• Pacientes en tratamiento crónico con inmunosupresores
• Diabetes mellitus no controlada definida por glucosa sérica en ayunas >1,5 x LSN
• Pacientes que tenían alguna condición médica severa y/o no controlada como:

Angina de pecho inestable, insuficiencia cardíaca congestiva sintomática, infarto de miocardio

≤ 6 meses antes de la inscripción, arritmia cardíaca grave no controlada

• Infección grave activa o no controlada
• Antecedentes de infecciones fúngicas invasivas
• Insuficiencia hepática grave (Child Pugh clase C)
• Función pulmonar severamente deteriorada
• Diátesis hemorrágica activa
• Pacientes con antecedentes conocidos de seropositividad al virus de la inmunodeficiencia humana (VIH)
• No se permitió ninguna otra neoplasia maligna anterior o concurrente, excepto el cáncer de piel de células basales o de células escamosas tratado adecuadamente, u otro cáncer in situ tratado adecuadamente, o cualquier otro cáncer del cual el paciente no había tenido la enfermedad durante ≥ 3 años.
• Pacientes dentro de las cuatro semanas posteriores a una cirugía mayor, una biopsia abierta o una lesión traumática importante para evitar complicaciones en la cicatrización de heridas. Se requieren procedimientos menores y biopsias percutáneas o la colocación de un dispositivo de acceso vascular siete días antes del ingreso al estudio
• Pacientes mujeres que estaban embarazadas o amamantando
• Adultos que tenían potencial reproductivo y que no usaban métodos efectivos de control de la natalidad. Se debían utilizar anticonceptivos adecuados durante todo el ensayo y durante ocho semanas después de la última administración del fármaco del estudio en pacientes femeninas. Las mujeres en edad fértil deben haber tenido una prueba de embarazo en suero negativa dentro de los siete días anteriores a la primera administración del fármaco del estudio.
• Pacientes que no querían o no podían cumplir con el protocolo

Extensión Criterios de inclusión y exclusión:

• El paciente debe proporcionar un Formulario de consentimiento informado (ICF) firmado para el estudio de extensión antes de cualquier procedimiento relacionado con el estudio.
• Edad ≥18 años
• Finalización de todo el período de tratamiento en el estudio CRAD001K24133
• Tumor neuroendocrino de origen gastrointestinal o pulmonar (se excluyen los tumores neuroendocrinos pancreáticos)
• Sin progresión tumoral durante el tratamiento con everolimus durante el estudio CRAD001K24133 (comprobado mediante evaluación radiológica)
• Sin toxicidad intolerable durante el tratamiento con everolimus o durante el tratamiento combinado de everolimus y análogos de somatostatina