Phase-I/II-Studie mit Tivantinib mit FOLFOX zur Behandlung fortgeschrittener solider Tumoren und zuvor unbehandeltem metastasiertem Adenokarzinom der distalen Speiseröhre, des gastroösophagealen Übergangs oder des Magens

Einschlusskriterien:

• Lebenserwartung ≥12 Wochen.
• Karnofsky-Leistungsstatus ≥70 %
• Patienten müssen eine messbare Krankheit gemäß RECIST Version 1.1 haben.
• Angemessene hämatologische Funktion, definiert als:
• Absolute Neutrophilenzahl (ANC) ≥1500/μL
• Hämoglobin (Hgb) ≥9 g/dl (5,6 mmol/l)
• Blutplättchen ≥100.000/ul
• Angemessene Leberfunktion, definiert als:
• Alanin-Aminotransferase (ALT) und Aspartat-Aminotransferase (AST <2,5 x die institutionelle Obergrenze des Normalwerts (ULN) oder ≤5,0 x die institutionelle ULN bei Patienten mit Lebermetastasen.
• Gesamtbilirubin innerhalb normaler Grenzen (WNL) (oder ≤ 1,5 x der institutionellen ULN bei Patienten mit Lebermetastasen; oder Gesamtbilirubin ≤ 3,0 x ULN mit direktem Bilirubin innerhalb normaler Grenzen bei Patienten mit gut dokumentiertem Gilbert-Syndrom).
• Serumkreatinin <1,5 x ULN oder berechnete 24-Stunden-Kreatinin-Clearance >40 ml/min.
• Patienten, die Coumadin einnehmen, sollten einen INR-Wert (International Normalized Ratio) innerhalb des therapeutischen Bereichs (d. h. 2 bis 3 x ULN) haben. Patienten, die stabile, chronische Coumadin-Dosen erhalten, sind berechtigt.

NUR PHASE I

•Bei den Patienten muss ein histologisch bestätigter bösartiger solider Tumor vorliegen, der metastasiert oder nicht resezierbar ist und für den die Standardtherapie FOLFOX umfassen würde oder für den es keine standardmäßigen kurativen oder palliativen Maßnahmen gibt oder die nicht mehr wirksam sind.

NUR PHASE II

• Histologische Dokumentation eines Adenokarzinoms der Speiseröhre, des GE-Übergangs oder des Magens.
• Metastasierter GE-Krebs, dokumentiert durch radiologische Untersuchungen oder chirurgische Hinweise auf eine metastasierende Erkrankung.
• Keine vorherige Chemotherapie bei metastasierender Erkrankung. Eine frühere kombinierte Modalitätstherapie für lokal fortgeschrittene Erkrankungen ist zulässig, wenn sie ≥6 Monate vor dem Wiederauftreten abgeschlossen wurde (zu den akzeptablen Chemotherapeutika gehören 5-FU, Capecitabin, Cisplatin, Carboplatin, Paclitaxel, Oxaliplatin und Docetaxel).
• Eine vorherige Strahlentherapie ist zulässig. Nach Abschluss der Strahlentherapie müssen mindestens 4 Wochen vergangen sein und alle Anzeichen einer Toxizität müssen abgeklungen sein.
• Eine vorherige adjuvante Chemotherapie ist zulässig, wenn sie ≥6 Monate vor der Dokumentation der metastasierten Erkrankung abgeschlossen wurde.

Ausschlusskriterien:

• Patienten mit bekannten Metastasen des Zentralnervensystems (ZNS) können aufgenommen werden, vorausgesetzt, die Metastasen wurden behandelt, der Patient ist asymptomatisch und der Patient benötigt keine Antiepileptika oder Steroide zur Behandlung der ZNS-Metastasen.
• Patienten mit schlecht kontrollierter oder klinisch signifikanter atherosklerotischer Gefäßerkrankung, einschließlich kongestiver Herzinsuffizienz Grad 3 oder höher der New York Heart Association; instabile Angina pectoris; Myokardinfarkt, Herz-Kreislauf-Unfall, vorübergehende ischämische Unfälle, Angioplastie, Herz- oder Gefäßstenting in den letzten 6 Monaten; oder ventrikuläre Arrhythmie, die Medikamente erfordert. Patienten mit zuvor diagnostizierter symptomatischer Bradykardie sind von der Teilnahme ausgeschlossen.
• Anamnese eines verlängerten QT-Syndroms (>450 ms).
• Unkontrollierte interkurrente Erkrankungen, einschließlich, aber nicht beschränkt auf, anhaltende oder aktive Infektionen oder psychiatrische Erkrankungen/soziale Situationen, die die Sicherheit oder die Einhaltung der Studienanforderungen einschränken würden.
• Vorgeschichte einer Überempfindlichkeit gegen aktive oder inaktive Hilfsstoffe einer Behandlungskomponente (5-FU, Leucovorin, Oxaliplatin oder Tivantinib) oder bekanntem Dipyrimidin-Dehydrogenase-Mangel.
• Patienten mit Anzeichen einer Blutungsdiathese oder einer signifikanten Koagulopathie (ohne therapeutische Antikoagulation).
• Signifikante Gefäßerkrankung (z. B. Aortenaneurysma, das eine chirurgische Reparatur erfordert, oder kürzlich aufgetretene periphere arterielle Thrombose) ≤6 Monate vor Tag 1 der Behandlung.
• Jeder bekannte positive Test auf das humane Immundefizienzvirus, das Hepatitis-C-Virus oder eine akute oder chronische Hepatitis-B-Infektion.
• Geisteszustand, der den Patienten daran hindern würde, die Art und das mit der Studie verbundene Risiko zu verstehen.
• Verwendung eines nicht zugelassenen Wirkstoffs oder eines Prüfpräparats ≤ 28 Tage oder 5 Halbwertszeiten vor der Verabreichung der ersten Dosis des Studienmedikaments, je nachdem, welcher Zeitraum kürzer ist.
• Patienten dürfen während der Teilnahme an dieser Studie keine anderen Prüf- oder Krebsbehandlungen erhalten.
• Beeinträchtigung der Magen-Darm-Funktion oder Magen-Darm-Erkrankung, die die Arzneimittelaufnahme erheblich beeinträchtigen kann (z. B. aktive entzündliche Darmerkrankung, unkontrollierte Übelkeit, Erbrechen, Durchfall oder Malabsorptionssyndrom).
• Unfähigkeit, ganze Kapseln zu schlucken.

NUR PHASE I

•Patienten, die innerhalb von 28 Tagen oder 5 Halbwertszeiten der Chemotherapie oder der biologischen/zielgerichteten Wirkstoffe, je nachdem, welcher Zeitraum kürzer ist, vor Tag 1 der Studie eine Strahlentherapie, eine Hormontherapie, eine biologische Therapie, Prüfpräparate oder eine Chemotherapie gegen Krebs erhalten haben.

NUR PHASE II

•Frühere oder aktuelle Vorgeschichte von Neoplasien, die nicht der Eingangsdiagnose entsprechen, mit Ausnahme von behandeltem Nicht-Melanom-Hautkrebs oder Carcinoma in situ des Gebärmutterhalses oder anderen Krebsarten, die allein durch lokale Therapie geheilt werden können, und einem krankheitsfreien Überleben von ≥ 5 Jahren.