Fase I/II-studie van Tivantinib met FOLFOX voor de behandeling van vergevorderde solide tumoren en niet eerder behandeld gemetastaseerd adenocarcinoom van de distale slokdarm, gastro-oesofageale overgang of maag

Inclusiecriteria:

• Levensverwachting ≥12 weken.
• Prestatiestatus Karnofsky ≥70%
• Patiënten moeten een meetbare ziekte hebben volgens RECIST versie 1.1.
• Adequate hematologische functie gedefinieerd als:
• Absoluut aantal neutrofielen (ANC) ≥1500/μL
• Hemoglobine (Hgb) ≥9 g/dl (5,6 mmol/l)
• Bloedplaatjes ≥100.000/uL
• Adequate leverfunctie gedefinieerd als:
• Alanineaminotransferase (ALAT) en aspartaataminotransferase (ASAT <2,5 x de institutionele bovengrens van normaal (ULN) of ≤5,0 x de institutionele ULN bij patiënten met levermetastasen.
• Totaal bilirubine binnen de normale limieten (WNL) (of ≤1,5 ​​x de institutionele ULN bij patiënten met levermetastasen; of totaal bilirubine ≤3,0 x ULN met direct bilirubine binnen de normale limieten bij patiënten met goed gedocumenteerd syndroom van Gilbert).
• Serumcreatinine <1,5 X ULN of berekende 24-uurs creatinineklaring >40 ml/min.
• Patiënten die coumadin gebruiken, moeten een internationale genormaliseerde ratio (INR)-waarde hebben binnen het therapeutische bereik (d.w.z. 2 tot 3 x ULN). Patiënten die stabiele, chronische doses coumadin gebruiken, komen in aanmerking.

ALLEEN FASE I

•Patiënten moeten een histologisch bevestigde maligniteit van een solide tumor hebben die metastatisch of inoperabel is en waarvoor FOLFOX standaardtherapie zou omvatten of waarvoor standaard curatieve of palliatieve maatregelen niet bestaan ​​of niet langer effectief zijn.

ALLEEN FASE II

• Histologische documentatie van adenocarcinoom van de slokdarm, GE-kruising of maag.
• Metastatische GE-kanker zoals gedocumenteerd door radiologisch onderzoek of chirurgisch bewijs van metastatische ziekte.
• Geen eerdere chemotherapie voor gemetastaseerde ziekte. Eerdere gecombineerde modaliteitstherapie voor lokaal gevorderde ziekte is toegestaan ​​indien voltooid ≥6 maanden voorafgaand aan recidief (aanvaardbare geneesmiddelen voor chemotherapie omvatten 5-FU, capecitabine, cisplatine, carboplatine, paclitaxel, oxaliplatine en docetaxel).
• Voorafgaande radiotherapie is toegestaan. Er moeten ten minste 4 weken zijn verstreken na voltooiing van de bestralingstherapie en alle tekenen van toxiciteit moeten zijn verdwenen.
• Voorafgaande adjuvante chemotherapie is toegestaan ​​indien voltooid ≥6 maanden voorafgaand aan de documentatie van gemetastaseerde ziekte.

Uitsluitingscriteria:

• Patiënten met bekende metastasen van het centrale zenuwstelsel (CZS) kunnen worden ingeschreven, op voorwaarde dat de metastasen een behandeling hebben ondergaan, de patiënt asymptomatisch is en de patiënt geen anti-epileptica of steroïden nodig heeft als behandeling voor de CZS-metastasen.
• Patiënten met slecht gecontroleerde of klinisch significante atherosclerotische vasculaire aandoeningen, waaronder congestief hartfalen van graad 3 of hoger van de New York Heart Association; instabiele angina ; myocardinfarct, cardiovasculair accident, voorbijgaande ischemische accidenten, angioplastiek, cardiale of vasculaire stenting in de afgelopen 6 maanden; of ventriculaire aritmie waarvoor medicatie nodig is. Patiënten met eerder gediagnosticeerde symptomatische bradycardie komen niet in aanmerking.
• Medische voorgeschiedenis van verlengd QT-syndroom (>450 ms).
• Ongecontroleerde bijkomende ziekte, inclusief, maar niet beperkt tot, aanhoudende of actieve infectie, of psychiatrische ziekte/sociale situaties die de veiligheid of naleving van studievereisten zouden beperken.
• Geschiedenis van overgevoeligheid voor actieve of inactieve hulpstoffen van een onderdeel van de behandeling (5-FU, leucovorine, oxaliplatine of Tivantinib), of bekende dipyrimidinedehydrogenasedeficiëntie.
• Patiënten met bewijs van bloedingsdiathese of significante coagulopathie (bij afwezigheid van therapeutische antistolling).
• Significante vasculaire ziekte (bijv. aorta-aneurysma waarvoor chirurgisch herstel nodig is, of recente perifere arteriële trombose) ≤6 maanden vóór dag 1 van de behandeling.
• Elke bekende positieve test voor humaan immunodeficiëntievirus, hepatitis C-virus of acute of chronische hepatitis B-infectie.
• Geestelijke toestand die het begrip van de patiënt over de aard van en de risico's die aan het onderzoek zijn verbonden, zou verhinderen.
• Gebruik van een niet-goedgekeurd middel of onderzoeksgeneesmiddel ≤ 28 dagen of 5 halfwaardetijden voorafgaand aan toediening van de eerste dosis van het onderzoeksgeneesmiddel, afhankelijk van welke korter is.
• Patiënten mogen tijdens hun deelname aan dit onderzoek geen andere onderzoeks- of antikankerbehandelingen ondergaan.
• Verslechtering van de gastro-intestinale functie of gastro-intestinale ziekte die de absorptie van geneesmiddelen aanzienlijk kan veranderen (bijv. actieve inflammatoire darmziekte, ongecontroleerde misselijkheid, braken, diarree of malabsorptiesyndroom).
• Onvermogen om hele capsules door te slikken.

ALLEEN FASE I

•Patiënten die bestralingstherapie, hormoontherapie, biologische therapie, onderzoeksgeneesmiddelen of chemotherapie voor kanker hebben gehad binnen 28 dagen of 5 halfwaardetijden van de chemotherapie of biologische/gerichte middelen, afhankelijk van wat het kortst is, voorafgaand aan dag 1 van het onderzoek.

ALLEEN FASE II

• Vroegere of huidige geschiedenis van neoplasmata anders dan de aanvangsdiagnose, met uitzondering van behandelde niet-melanoom huidkanker of carcinoom in situ van de cervix, of andere kankers die genezen worden door alleen lokale therapie en een ziektevrije overleving ≥5 jaar.