Badanie fazy I/II tiwantynibu z FOLFOX w leczeniu zaawansowanych guzów litych i wcześniej nieleczonego gruczolakoraka z przerzutami dystalnej części przełyku, połączenia żołądkowo-przełykowego lub żołądka

Kryteria przyjęcia:

• Oczekiwana długość życia ≥12 tygodni.
• Stan sprawności Karnofsky'ego ≥70%
• Pacjenci muszą mieć mierzalną chorobę zgodnie z RECIST wersja 1.1.
• Odpowiednia funkcja hematologiczna zdefiniowana jako:
• Bezwzględna liczba neutrofilów (ANC) ≥1500/μl
• Hemoglobina (Hgb) ≥9 g/dl (5,6 mmol/l)
• Płytki krwi ≥100 000/ul
• Odpowiednia czynność wątroby zdefiniowana jako:
• Aminotransferaza alaninowa (AlAT) i aminotransferaza asparaginianowa (AspAT <2,5 x górna granica normy (GGN) lub ≤5,0 x GGN u pacjentów z przerzutami do wątroby.
• Stężenie bilirubiny całkowitej w granicach normy (WNL) (lub ≤1,5 ​​x GGN obowiązującej w danej placówce u pacjentów z przerzutami do wątroby lub bilirubina całkowita ≤3,0 x GGN przy bilirubinie bezpośredniej w granicach normy u pacjentów z dobrze udokumentowanym zespołem Gilberta).
• Stężenie kreatyniny w surowicy <1,5 X GGN lub obliczony 24-godzinny klirens kreatyniny >40 ml/min.
• U pacjentów przyjmujących kumadynę wartość międzynarodowego współczynnika znormalizowanego (INR) powinna mieścić się w zakresie terapeutycznym (tj. od 2 do 3 x GGN). Kwalifikują się pacjenci, którzy przyjmują stabilne, przewlekłe dawki kumadyny.

TYLKO I FAZA

•Pacjenci muszą mieć histologicznie potwierdzonego litego guza złośliwego, który daje przerzuty lub nie nadaje się do resekcji iw przypadku którego standardowa terapia obejmowałaby FOLFOX lub w przypadku którego standardowe środki lecznicze lub paliatywne nie istnieją lub są już nieskuteczne.

TYLKO II FAZA

• Dokumentacja histologiczna gruczolakoraka przełyku, połączenia GE lub żołądka.
• Przerzutowy rak GE udokumentowany badaniem radiologicznym lub chirurgicznym dowodem przerzutów.
• Brak wcześniejszej chemioterapii choroby przerzutowej. Dozwolona jest wcześniejsza terapia skojarzona choroby miejscowo zaawansowanej, jeśli została zakończona ≥6 miesięcy przed nawrotem (dopuszczalne chemioterapeutyki obejmują 5-FU, kapecytabinę, cisplatynę, karboplatynę, paklitaksel, oksaliplatynę i docetaksel).
• Dozwolona jest wcześniejsza radioterapia. Od zakończenia radioterapii muszą upłynąć co najmniej 4 tygodnie, a wszystkie objawy toksyczności ustąpiły.
• Wcześniejsza chemioterapia adjuwantowa jest dozwolona, ​​jeśli została zakończona ≥6 miesięcy przed udokumentowaniem choroby przerzutowej.

Kryteria wyłączenia:

• Do badania mogą zostać włączeni pacjenci ze stwierdzonymi przerzutami do ośrodkowego układu nerwowego (OUN), pod warunkiem, że przerzuty zostały poddane leczeniu, pacjent jest bezobjawowy i nie wymaga stosowania leków przeciwpadaczkowych ani sterydów w leczeniu przerzutów do OUN.
• Pacjenci ze słabo kontrolowaną lub istotną klinicznie chorobą naczyń miażdżycowych, w tym zastoinową niewydolnością serca stopnia 3 lub wyższego według New York Heart Association; niestabilna dusznica bolesna; zawał mięśnia sercowego, incydent sercowo-naczyniowy, incydenty przemijającego niedokrwienia, angioplastyka, stentowanie serca lub naczyń w ciągu ostatnich 6 miesięcy; lub arytmia komorowa wymagająca leczenia. Pacjenci z wcześniej zdiagnozowaną objawową bradykardią nie będą kwalifikowani.
• Historia medyczna zespołu wydłużonego odstępu QT (>450 ms).
• Niekontrolowana współistniejąca choroba, w tym między innymi trwająca lub aktywna infekcja lub choroba psychiczna/sytuacje społeczne, które ograniczają bezpieczeństwo lub zgodność z wymogami badania.
• Historia nadwrażliwości na aktywne lub nieaktywne substancje pomocnicze któregokolwiek składnika leczenia (5-FU, leukoworyna, oksaliplatyna lub tiwantynib) lub znany niedobór dehydrogenazy dipirymidynowej.
• Pacjenci ze skazą krwotoczną lub znaczną koagulopatią (w przypadku braku terapeutycznego leczenia przeciwkrzepliwego).
• Poważna choroba naczyniowa (np. tętniak aorty wymagający naprawy chirurgicznej lub niedawno przebyta zakrzepica tętnic obwodowych) ≤6 miesięcy przed 1. dniem leczenia.
• Każdy znany dodatni wynik testu na obecność ludzkiego wirusa niedoboru odporności, wirusa zapalenia wątroby typu C lub ostrego lub przewlekłego zapalenia wątroby typu B.
• Stan psychiczny, który uniemożliwiałby pacjentowi zrozumienie charakteru i ryzyka związanego z badaniem.
• Stosowanie dowolnego niezatwierdzonego lub badanego środka ≤28 dni lub 5 okresów półtrwania przed podaniem pierwszej dawki badanego leku, w zależności od tego, który z tych okresów jest krótszy.
• Podczas udziału w tym badaniu pacjenci nie mogą otrzymywać żadnych innych eksperymentalnych ani przeciwnowotworowych terapii.
• Zaburzenia czynności przewodu pokarmowego lub choroby przewodu pokarmowego, które mogą znacząco wpływać na wchłanianie leku (np. czynne zapalenie jelit, niekontrolowane nudności, wymioty, biegunka lub zespół złego wchłaniania).
• Niemożność połknięcia całych kapsułek.

TYLKO I FAZA

•Pacjenci, którzy przeszli radioterapię, terapię hormonalną, terapię biologiczną, środki badawcze lub chemioterapię raka w ciągu 28 dni lub 5 okresów półtrwania chemioterapii lub leków biologicznych/celowanych, w zależności od tego, który z tych okresów jest krótszy, przed 1. dniem badania.

TYLKO II FAZA

•Przeszły lub obecny nowotwór inny niż rozpoznanie wstępne, z wyjątkiem leczonego nieczerniakowego raka skóry lub raka in situ szyjki macicy lub innych nowotworów wyleczonych wyłącznie terapią miejscową i przeżycia wolnego od choroby ≥5 lat.