Sperimentazione di fase I/II di Tivantinib con FOLFOX per il trattamento di tumori solidi avanzati e adenocarcinoma metastatico precedentemente non trattato dell'esofago distale, della giunzione gastroesofagea o dello stomaco

Criterio di inclusione:

• Aspettativa di vita ≥12 settimane.
• Karnofsky performance status ≥70%
• I pazienti devono avere una malattia misurabile secondo RECIST versione 1.1.
• Adeguata funzione ematologica definita come:
• Conta assoluta dei neutrofili (ANC) ≥1500/μL
• Emoglobina (Hgb) ≥9 g/dL (5,6 mmol/L)
• Piastrine ≥100.000/ul
• Adeguata funzionalità epatica definita come:
• Alanina aminotransferasi (ALT) e aspartato aminotransferasi (AST <2,5 x il limite superiore della norma istituzionale (ULN) o ≤5,0 x l'ULN istituzionale in pazienti con metastasi epatiche.
• Bilirubina totale entro i limiti normali (WNL) (o ≤1,5 ​​x l'ULN istituzionale in pazienti con metastasi epatiche; o bilirubina totale ≤3,0 x ULN con bilirubina diretta entro i limiti normali in pazienti con sindrome di Gilbert ben documentata).
• Creatinina sierica <1,5 X ULN o clearance della creatinina calcolata nelle 24 ore >40 ml/min.
• I pazienti che assumono Coumadin devono avere un valore del rapporto internazionale normalizzato (INR) compreso nell'intervallo terapeutico (ovvero da 2 a 3 x ULN). Sono ammissibili i pazienti che assumono dosi croniche e stabili di Coumadin.

SOLO FASE I

• I pazienti devono avere un tumore solido maligno confermato istologicamente che è metastatico o non resecabile e per il quale la terapia standard includerebbe FOLFOX o per il quale le misure curative o palliative standard non esistono o non sono più efficaci.

SOLO FASE II

• Documentazione istologica di adenocarcinoma dell'esofago, della giunzione GE o dello stomaco.
• Cancro GE metastatico come documentato da studio radiologico o evidenza chirurgica di malattia metastatica.
• Nessuna precedente chemioterapia per malattia metastatica. È consentita una precedente terapia in modalità combinata per la malattia localmente avanzata se completata ≥6 mesi prima della recidiva (i farmaci chemioterapici accettabili includono 5-FU, capecitabina, cisplatino, carboplatino, paclitaxel, oxaliplatino e docetaxel).
• È consentita la precedente radioterapia. Devono essere trascorse almeno 4 settimane dal completamento della radioterapia e tutti i segni di tossicità devono essersi risolti.
• È consentita una precedente chemioterapia adiuvante se completata ≥6 mesi prima della documentazione della malattia metastatica.

Criteri di esclusione:

• Possono essere arruolati pazienti con metastasi note del sistema nervoso centrale (SNC), a condizione che le metastasi siano state sottoposte a trattamento, il paziente sia asintomatico e il paziente non necessiti di farmaci antiepilettici o steroidi come trattamento per le metastasi del SNC.
• Pazienti con malattia vascolare aterosclerotica scarsamente controllata o clinicamente significativa, inclusa insufficienza cardiaca congestizia di grado 3 o superiore secondo la New York Heart Association; angina instabile ; infarto del miocardio, incidente cardiovascolare, incidenti ischemici transitori, angioplastica, stenting cardiaco o vascolare negli ultimi 6 mesi; o aritmia ventricolare che richiede farmaci. I pazienti con bradicardia sintomatica precedentemente diagnosticata non saranno idonei.
• Anamnesi di sindrome del QT prolungato (>450 ms).
• Malattia intercorrente incontrollata inclusa, ma non limitata a, infezione in corso o attiva o malattia psichiatrica / situazioni sociali che limiterebbero la sicurezza o la conformità ai requisiti dello studio.
• Storia di ipersensibilità agli eccipienti attivi o inattivi di qualsiasi componente del trattamento (5-FU, leucovorin, oxaliplatino o Tivantinib) o deficit noto di dipirimidina deidrogenasi.
• Pazienti con evidenza di diatesi emorragica o coagulopatia significativa (in assenza di terapia anticoagulante).
• Malattia vascolare significativa (ad esempio, aneurisma aortico che richiede riparazione chirurgica o trombosi arteriosa periferica recente) ≤6 mesi prima del giorno 1 del trattamento.
• Qualsiasi test positivo noto per virus dell'immunodeficienza umana, virus dell'epatite C o infezione da epatite B acuta o cronica.
• Condizione mentale che impedirebbe al paziente di comprendere la natura e il rischio associato allo studio.
• Uso di qualsiasi agente non approvato o sperimentale ≤28 giorni o 5 emivite prima della somministrazione della prima dose del farmaco in studio, qualunque sia il più breve.
• I pazienti non possono ricevere altri trattamenti sperimentali o antitumorali durante la partecipazione a questo studio.
• Compromissione della funzione gastrointestinale o malattia gastrointestinale che può alterare in modo significativo l'assorbimento del farmaco (ad es. malattia infiammatoria intestinale attiva, nausea incontrollata, vomito, diarrea o sindrome da malassorbimento).
• Incapacità di deglutire capsule intere.

SOLO FASE I

•Pazienti sottoposti a radioterapia, terapia ormonale, terapia biologica, agenti sperimentali o chemioterapia per il cancro entro 28 giorni o 5 emivite della chemioterapia o agenti biologici/mirati, qualunque sia il più breve, prima del giorno 1 dello studio.

SOLO FASE II

•Storia pregressa o attuale di neoplasia diversa dalla diagnosi di ingresso, ad eccezione del carcinoma cutaneo non melanoma trattato o del carcinoma in situ della cervice o di altri tumori curati dalla sola terapia locale e una sopravvivenza libera da malattia ≥5 anni.