Фаза I/II испытаний тивантиниба с FOLFOX для лечения запущенных солидных опухолей и ранее нелеченой метастатической аденокарциномы дистального отдела пищевода, желудочно-пищеводного перехода или желудка

Критерии включения:

• Ожидаемая продолжительность жизни ≥12 недель.
• Карновский статус производительности ≥70%
• Пациенты должны иметь измеримое заболевание в соответствии с RECIST версии 1.1.
• Адекватная гематологическая функция определяется как:
• Абсолютное количество нейтрофилов (АНЧ) ≥1500/мкл
• Гемоглобин (Hgb) ≥9 г/дл (5,6 ммоль/л)
• Тромбоциты ≥100 000/мкл
• Адекватная функция печени определяется как:
• Аланинаминотрансфераза (АЛТ) и аспартатаминотрансфераза (АСТ <2,5 х установленной верхней границы нормы (ВГН) или ≤5,0 х установленной ВГН у пациентов с метастазами в печень.
• Общий билирубин в пределах нормы (WNL) (или ≤1,5 ​​x ВГН учреждения у пациентов с метастазами в печень; или общий билирубин ≤3,0 x ULN с прямым билирубином в пределах нормы у пациентов с хорошо документированным синдромом Жильбера).
• Креатинин сыворотки <1,5 X ВГН или расчетный 24-часовой клиренс креатинина >40 мл/мин.
• У пациентов, принимающих кумадин, значение международного нормализованного отношения (МНО) должно быть в пределах терапевтического диапазона (т. е. в 2–3 раза выше ВГН). Пациенты, которые находятся на стабильных, хронических дозах кумадина, имеют право на участие.

ТОЛЬКО ФАЗА I

• Пациенты должны иметь гистологически подтвержденную злокачественную солидную опухоль, которая является метастатической или нерезектабельной и для которой стандартная терапия должна включать FOLFOX или для которых стандартные лечебные или паллиативные меры не существуют или более не эффективны.

ТОЛЬКО ФАЗА II

• Гистологическая документация аденокарциномы пищевода, желудочно-кишечного перехода или желудка.
• Метастатический рак ГЭ, подтвержденный рентгенологическим исследованием или хирургическим подтверждением метастатического заболевания.
• Отсутствие предшествующей химиотерапии по поводу метастатического заболевания. Предыдущая комбинированная терапия местно-распространенного заболевания разрешена, если она завершена за ≥ 6 месяцев до рецидива (приемлемые химиотерапевтические препараты включают 5-ФУ, капецитабин, цисплатин, карбоплатин, паклитаксел, оксалиплатин и доцетаксел).
• Допускается предварительная лучевая терапия. С момента завершения лучевой терапии должно пройти не менее 4 недель, и все признаки токсичности должны исчезнуть.
• Предварительная адъювантная химиотерапия разрешена, если она завершена за ≥ 6 месяцев до документального подтверждения метастатического заболевания.

Критерий исключения:

• Пациенты с известными метастазами в центральную нервную систему (ЦНС) могут быть зачислены при условии, что метастазы прошли лечение, пациент бессимптомен и пациенту не требуются противоэпилептические препараты или стероиды для лечения метастазов в ЦНС.
• Пациенты с плохо контролируемым или клинически значимым атеросклеротическим заболеванием сосудов, включая застойную сердечную недостаточность 3 степени или выше по Нью-Йоркской кардиологической ассоциации; нестабильная стенокардия ; инфаркт миокарда, сердечно-сосудистые катастрофы, транзиторные ишемические катастрофы, ангиопластика, стентирование сердца или сосудов в течение последних 6 месяцев; или желудочковая аритмия, требующая медикаментозного лечения. Пациенты с ранее диагностированной симптоматической брадикардией не допускаются.
• В анамнезе синдром удлиненного интервала QT (> 450 мс).
• Неконтролируемое интеркуррентное заболевание, включая, помимо прочего, текущую или активную инфекцию или психическое заболевание/социальные ситуации, которые могут ограничить безопасность или соблюдение требований исследования.
• Гиперчувствительность к активным или неактивным вспомогательным веществам любого компонента лечения (5-ФУ, лейковорин, оксалиплатин или тивантиниб) в анамнезе или известная недостаточность дипиримидиндегидрогеназы.
• Пациенты с признаками геморрагического диатеза или выраженной коагулопатией (при отсутствии терапевтической антикоагулянтной терапии).
• Значительное сосудистое заболевание (например, аневризма аорты, требующая хирургического вмешательства, или недавний тромбоз периферических артерий) ≤6 месяцев до 1-го дня лечения.
• Любой известный положительный тест на вирус иммунодефицита человека, вирус гепатита С или острую или хроническую инфекцию гепатита В.
• Психическое состояние, препятствующее пониманию пациентом характера исследования и риска, связанного с ним.
• Использование любого неутвержденного или исследуемого агента ≤28 дней или 5 периодов полувыведения до введения первой дозы исследуемого препарата, в зависимости от того, что короче.
• Во время участия в этом исследовании пациенты не могут получать какие-либо другие экспериментальные или противораковые методы лечения.
• Нарушение функции желудочно-кишечного тракта или желудочно-кишечное заболевание, которое может значительно изменить всасывание лекарственного средства (например, активное воспалительное заболевание кишечника, неконтролируемая тошнота, рвота, диарея или синдром мальабсорбции).
• Невозможность проглотить целые капсулы.

ТОЛЬКО ФАЗА I

• Пациенты, которые прошли лучевую терапию, гормональную терапию, биологическую терапию, исследуемые агенты или химиотерапию рака в течение 28 дней или 5 периодов полураспада химиотерапии или биологических/таргетных агентов, в зависимости от того, что короче, до 1-го дня исследования.

ТОЛЬКО ФАЗА II

• Неоплазмы в анамнезе или в настоящее время, отличные от исходного диагноза, за исключением пролеченного немеланомного рака кожи или карциномы in situ шейки матки, или других видов рака, излеченных только местной терапией, и безрецидивной выживаемости ≥5 лет.