Ensayo de fase I/II de tivantinib con FOLFOX para el tratamiento de tumores sólidos avanzados y adenocarcinoma metastásico del esófago distal, la unión gastroesofágica o el estómago no tratados previamente

Criterios de inclusión:

• Esperanza de vida ≥12 semanas.
• Estado funcional de Karnofsky ≥70 %
• Los pacientes deben tener una enfermedad medible según RECIST Versión 1.1.
• Función hematológica adecuada definida como:
• Recuento absoluto de neutrófilos (RAN) ≥1500/μL
• Hemoglobina (Hgb) ≥9 g/dL (5,6 mmol/L)
• Plaquetas ≥100.000/ul
• Función hepática adecuada definida como:
• Alanina aminotransferasa (ALT) y aspartato aminotransferasa (AST <2,5 x el límite superior normal institucional (ULN) o ≤5,0 x el ULN institucional en pacientes con metástasis hepáticas.
• Bilirrubina total dentro de los límites normales (WNL) (o ≤1,5 ​​x el ULN institucional en pacientes con metástasis hepáticas; o bilirrubina total ≤3,0 x ULN con bilirrubina directa dentro de los límites normales en pacientes con síndrome de Gilbert bien documentado).
• Creatinina sérica <1,5 X LSN o aclaramiento de creatinina calculado en 24 horas >40 ml/min.
• Los pacientes que toman coumadin deben tener un valor de índice internacional normalizado (INR) dentro del rango terapéutico (es decir, 2 a 3 x LSN). Los pacientes que reciben dosis crónicas y estables de coumadin son elegibles.

SOLO FASE I

•Los pacientes deben tener un tumor maligno sólido histológicamente confirmado que sea metastásico o no resecable y para el cual la terapia estándar incluya FOLFOX o para el cual no existan medidas curativas o paliativas estándar o ya no sean efectivas.

FASE II SOLAMENTE

• Documentación histológica de adenocarcinoma de esófago, unión GE o estómago.
• Cáncer GE metastásico documentado por estudio radiológico o evidencia quirúrgica de enfermedad metastásica.
• Sin quimioterapia previa para la enfermedad metastásica. Se permite la terapia de modalidad combinada previa para la enfermedad localmente avanzada si se completó ≥6 meses antes de la recurrencia (los medicamentos de quimioterapia aceptables incluyen 5-FU, capecitabina, cisplatino, carboplatino, paclitaxel, oxaliplatino y docetaxel).
• Se permite la radioterapia previa. Deben haber transcurrido al menos 4 semanas desde la finalización de la radioterapia y todos los signos de toxicidad deben haberse resuelto.
• Se permite la quimioterapia adyuvante previa si se completó ≥6 meses antes de la documentación de la enfermedad metastásica.

Criterio de exclusión:

• Los pacientes con metástasis conocidas del sistema nervioso central (SNC) pueden inscribirse, siempre que las metástasis hayan recibido tratamiento, el paciente esté asintomático y no requiera medicamentos antiepilépticos o esteroides como tratamiento para las metástasis del SNC.
• Pacientes con enfermedad vascular aterosclerótica mal controlada o clínicamente significativa, incluida la insuficiencia cardíaca congestiva de grado 3 o superior de la New York Heart Association; angina inestable; infarto de miocardio, accidente cardiovascular, accidentes isquémicos transitorios, angioplastia, colocación de stent cardíaco o vascular en los últimos 6 meses; o arritmia ventricular que requiere medicación. Los pacientes con bradicardia sintomática previamente diagnosticada no serán elegibles.
• Antecedentes médicos de síndrome de QT prolongado (>450 ms).
• Enfermedad intercurrente no controlada que incluye, entre otras, infección en curso o activa, o enfermedad psiquiátrica/situaciones sociales que limitarían la seguridad o el cumplimiento de los requisitos del estudio.
• Antecedentes de hipersensibilidad a los excipientes activos o inactivos de cualquier componente del tratamiento (5-FU, leucovorina, oxaliplatino o Tivantinib), o deficiencia conocida de dipirimidina deshidrogenasa.
• Pacientes con evidencia de diátesis hemorrágica o coagulopatía significativa (en ausencia de anticoagulación terapéutica).
• Enfermedad vascular significativa (p. ej., aneurisma aórtico que requiere reparación quirúrgica o trombosis arterial periférica reciente) ≤ 6 meses antes del Día 1 de tratamiento.
• Cualquier prueba positiva conocida para el virus de la inmunodeficiencia humana, el virus de la hepatitis C o la infección por hepatitis B aguda o crónica.
• Condición mental que impediría la comprensión del paciente de la naturaleza y el riesgo asociado con el estudio.
• Uso de cualquier agente no aprobado o en investigación ≤28 días o 5 semividas antes de la administración de la primera dosis del fármaco del estudio, lo que sea más breve.
• Los pacientes no pueden recibir ningún otro tratamiento de investigación o contra el cáncer mientras participan en este estudio.
• Deterioro de la función gastrointestinal o enfermedad gastrointestinal que puede alterar significativamente la absorción del fármaco (p. enfermedad inflamatoria intestinal activa, náuseas no controladas, vómitos, diarrea o síndrome de malabsorción).
• Incapacidad para tragar cápsulas enteras.

SOLO FASE I

•Pacientes que hayan recibido radioterapia, terapia hormonal, terapia biológica, agentes en investigación o quimioterapia para el cáncer dentro de los 28 días o 5 vidas medias de la quimioterapia o agentes biológicos/dirigidos, lo que sea más breve, antes del Día 1 del estudio.

FASE II SOLAMENTE

•Antecedentes pasados ​​o actuales de neoplasia que no sea el diagnóstico de ingreso, con la excepción de cáncer de piel no melanoma tratado o carcinoma in situ del cuello uterino, u otros cánceres curados solo con terapia local y una supervivencia libre de enfermedad ≥5 años.