Fase I/II-forsøg med Tivantinib med FOLFOX til behandling af avancerede solide tumorer og tidligere ubehandlet metastatisk adenokarcinom i den distale esophagus, gastroøsofageal forbindelse eller mave

Inklusionskriterier:

• Forventet levetid ≥12 uger.
• Karnofsky præstationsstatus ≥70 %
• Patienter skal have målbar sygdom pr. RECIST version 1.1.
• Tilstrækkelig hæmatologisk funktion defineret som:
• Absolut neutrofiltal (ANC) ≥1500/μL
• Hæmoglobin (Hgb) ≥9 g/dL (5,6 mmol/L)
• Blodplader ≥100.000/uL
• Tilstrækkelig leverfunktion defineret som:
• Alaninaminotransferase (ALT) og aspartataminotransferase (AST <2,5 x den institutionelle øvre normalgrænse (ULN) eller ≤5,0 x den institutionelle ULN hos patienter med levermetastaser.
• Total bilirubin inden for normale grænser (WNL) (eller ≤1,5 ​​x den institutionelle ULN hos patienter med levermetastaser; eller total bilirubin ≤3,0 x ULN med direkte bilirubin inden for normale grænser hos patienter med veldokumenteret Gilbert syndrom).
• Serumkreatinin <1,5 X ULN eller beregnet 24-timers kreatininclearance >40 ml/min.
• Patienter, der er på coumadin, bør have en international normaliseret ratio (INR) værdi inden for det terapeutiske område (dvs. 2 til 3 x ULN). Patienter, der er på stabile, kroniske doser af coumadin er berettigede.

KUN FASE I

•Patienter skal have histologisk bekræftet malignitet i solid tumor, der er metastatisk eller ikke-operabel, og for hvilken standardbehandling vil omfatte FOLFOX, eller for hvilke standardkurative eller palliative foranstaltninger ikke eksisterer eller ikke længere er effektive.

KUN FASE II

• Histologisk dokumentation af adenocarcinom i spiserøret, GE-junction eller mave.
• Metastatisk GE-cancer som dokumenteret ved radiologisk undersøgelse eller kirurgisk bevis på metastatisk sygdom.
• Ingen forudgående kemoterapi for metastatisk sygdom. Tidligere kombineret modalitetsbehandling for lokalt fremskreden sygdom er tilladt, hvis den er afsluttet ≥6 måneder før tilbagefald (acceptable kemoterapilægemidler omfatter 5-FU, capecitabin, cisplatin, carboplatin, paclitaxel, oxaliplatin og docetaxel).
• Forudgående strålebehandling er tilladt. Der skal være gået mindst 4 uger fra afslutningen af ​​strålebehandlingen, og alle tegn på toksicitet skal være forsvundet.
• Forudgående adjuverende kemoterapi er tilladt, hvis den er afsluttet ≥6 måneder før dokumentation for metastatisk sygdom.

Ekskluderingskriterier:

• Patienter med kendte metastaser i centralnervesystemet (CNS) kan indskrives, forudsat at metastaserne har gennemgået behandling, patienten er asymptomatisk, og patienten ikke har brug for antiepileptika eller steroider til behandling af CNS-metastaserne.
• Patienter med dårligt kontrolleret eller klinisk signifikant aterosklerotisk vaskulær sygdom, herunder New York Heart Association Grade 3 eller højere kongestiv hjerteinsufficiens; ustabil angina; myokardieinfarkt, kardiovaskulær ulykke, forbigående iskæmiske ulykker, angioplastik, hjerte- eller vaskulær stenting inden for de seneste 6 måneder; eller ventrikulær arytmi, der kræver medicin. Patienter med tidligere diagnosticeret symptomatisk bradykardi vil være udelukket.
• Sygehistorie med forlænget QT-syndrom (>450 ms).
• Ukontrolleret interkurrent sygdom, herunder, men ikke begrænset til, igangværende eller aktiv infektion eller psykiatrisk sygdom/sociale situationer, der ville begrænse sikkerheden eller overholdelse af undersøgelseskrav.
• Anamnese med overfølsomhed over for aktive eller inaktive hjælpestoffer af enhver komponent i behandlingen (5-FU, leucovorin, oxaliplatin eller Tivantinib) eller kendt dipyrimidindehydrogenase-mangel.
• Patienter med tegn på blødende diatese eller signifikant koagulopati (i fravær af terapeutisk antikoagulering).
• Betydelig vaskulær sygdom (f.eks. aortaaneurisme, der kræver kirurgisk reparation, eller nylig perifer arteriel trombose) ≤6 måneder før dag 1 af behandlingen.
• Enhver kendt positiv test for human immundefektvirus, hepatitis C-virus eller akut eller kronisk hepatitis B-infektion.
• Psykisk tilstand, der ville forhindre patientens forståelse af arten af ​​og risiko forbundet med undersøgelsen.
• Brug af ethvert ikke-godkendt eller forsøgsmiddel ≤28 dage eller 5 halveringstider før administration af den første dosis af forsøgslægemidlet, alt efter hvad der er kortest.
• Patienter modtager muligvis ikke andre undersøgelses- eller anti-kræftbehandlinger, mens de deltager i denne undersøgelse.
• Svækkelse af mave-tarmfunktionen eller mave-tarmsygdom, der kan ændre lægemiddelabsorptionen væsentligt (f. aktiv inflammatorisk tarmsygdom, ukontrolleret kvalme, opkastning, diarré eller malabsorptionssyndrom).
• Manglende evne til at sluge hele kapsler.

KUN FASE I

•Patienter, der har fået strålebehandling, hormonbehandling, biologisk terapi, forsøgsmidler eller kemoterapi mod cancer inden for 28 dage eller 5 halveringstider af kemoterapien eller de biologiske/målrettede midler, alt efter hvad der er kortest, før dag 1 af undersøgelsen.

KUN FASE II

•Tidligere eller nuværende historie med neoplasmer bortset fra indgangsdiagnosen med undtagelse af behandlet ikke-melanom hudcancer eller carcinom in situ i livmoderhalsen eller andre cancerformer helbredt ved lokal terapi alene og en sygdomsfri overlevelse ≥5 år.