Studie zur Untersuchung der Sicherheit und Wirksamkeit von Ranibizumab bei Patienten mit choroidaler Neovaskularisation aufgrund anderer Ursachen als altersbedingter Makuladegeneration

Hypothese

1. Dass es sicher ist, Patienten mit choroidaler Neovaskularisation (CNV) aufgrund anderer Ursachen als der altersbedingten Makuladegeneration (AMD) mit Ranibizumab zu behandeln
2. Dass die Behandlung von CNV aufgrund anderer Ursachen als AMD mit Ranibizumab wirksam ist
3. Dass die Behandlung von Pigmentepithelablösungen (PEDs) als Folge von CNV von AMD mit Ranibizumab sicher ist
4. Dass die Behandlung von Pigmentepithelablösungen (PEDs) als Folge von CNV von AMD mit Ranibizumab wirksam ist

Ziele

Die Hauptziele dieser Studie sind:

• Untersuchung der mittelfristigen Sicherheit und Wirksamkeit von Ranibizumab bei der Behandlung von CNV infolge anderer Ursachen als AMD (z. angioide Streaks, Pseudoxanthoma elasticum, Trauma, Makuladystrophien, Augenentzündung/Choroiditis und idiopathische Ursachen).
• um die mittelfristige Sicherheit und Wirksamkeit von Ranibizumab bei der Behandlung von PEDs zu untersuchen, die sekundär zu CNV von AMD sind

Diese Patientengruppen wurden bisher von den multizentrischen Studien ausgeschlossen, die einen signifikanten Nutzen von Ranibizumab bei der Behandlung von AMD belegen.

Strategisches Ziel

Untersuchung der Sicherheit und Wirksamkeit von intravitrealem Ranibizumab bei Patienten mit CNV aufgrund anderer Ursachen als AMD, für die es derzeit keine zugelassene oder geeignete Behandlung gibt. Unser Ziel ist es auch, die Sicherheit und Wirksamkeit von intravitrealem Ranibizumab bei Patienten zu untersuchen, bei denen PEDs die primäre Manifestation der CNVM nach AMD waren.

Anwendung eines Behandlungsprotokolls, bei dem die Häufigkeit der intraokularen Injektion minimiert wird.

Hintergrund

Obwohl die Stimuli, die die choroidale Neovaskularisation (CNV) induzieren, unbekannt sind, gibt es Hinweise darauf, dass angiogene Faktoren wie der vaskuläre endotheliale Wachstumsfaktor (VEGF) und der basische Fibroblasten-Wachstumsfaktor eine Rolle bei der Pathogenese der CNV spielen. VEGF ist ein Polypeptid, das vom pigmentierten Epithel der Retina sezerniert wird und eine starke proliferative Wirkung speziell auf vaskuläre Endothelzellen ausübt. Das Vorliegen übernormaler Mengen an VEGF in chirurgisch entfernter menschlicher CNV liefert einen Beweis dafür, dass VEGF zur Bildung von CNV-Läsionen bei AMD und auch bei CNV aufgrund anderer Ursachen beiträgt. Bei CNV neigen die neu gebildeten Gefäße dazu, Blut und Flüssigkeit austreten zu lassen, was Symptome von Skotom und Metamorphopsie verursacht. Die neuen Gefäße werden von einer Proliferation von fibrösem Gewebe begleitet. Dieser Komplex aus neuen Gefäßen und fibrösem Gewebe kann Photorezeptoren innerhalb von 3 bis 24 Monaten zerstören. Während CNV das Netzhautgewebe dort zerstört, wo es sich gebildet hat, kann die Läsion gleichzeitig über die Makula weiter wachsen, was zu einem fortschreitenden, schweren und irreversiblen Sehverlust führt. Ohne Behandlung haben die meisten betroffenen Augen innerhalb von 2 Jahren ein schlechtes zentrales Sehvermögen.

Ranibizumab ist ein Anti-VEGF-Antikörperfragment, das die VEGF-Aktivität bei Patienten mit neovaskulärer AMD blockiert. Sein Wirkungsmechanismus beinhaltet die Bildung eines Komplexes mit VEGF, wodurch verhindert wird, dass es an seine Rezeptoren bindet. Er stammt von einem 149 kDa großen murinen monoklonalen Anti-VEGF-Elternantikörper und besteht ausschließlich aus einem 48 kDa großen einzelnen Antigen-bindenden Teil dieses monoklonalen Antikörpers ohne die konstante Region; somit hat Ranibizumab etwa ein Drittel der Größe des Antikörpers voller Länge. Mit dieser reduzierten Größe kann Ranibizumab nach intravitrealer Injektion effizienter durch die vielen retinalen Zellschichten penetrieren als ein MAb voller Länge (Mordenti et al., 1999).

Mehr als 900 Patienten wurden bisher mit klinischen Studien zu Ranibizumabin behandelt. Es ist jetzt für die Verwendung in den USA registriert und steht in Australien unter einem speziellen Zugangssystem zur Verfügung. Die Ergebnisse haben gezeigt, dass Ranibizumab sicher und gut verträglich ist. Häufige Nebenwirkungen am Auge waren leicht bis mittelschwer und umfassten Bindehautblutungen, Augenschmerzen und Glaskörpertrübungen. Schwerwiegende Nebenwirkungen am Auge waren gelegentlich (< 1 %) und schlossen Uveitis und Endophthalmitis ein. Es wurden keine erkennbaren Änderungsmuster der zirkulierenden VEGF-Spiegel beobachtet. In Mehrfachdosisstudien erfuhr die Mehrheit der Patienten nach der Behandlung nur eine geringe oder keine Änderung des Augeninnendrucks (1OP). Die Wirksamkeit bei der Behandlung von CNV als Folge von AMD wurde ebenfalls in mehreren Studien nachgewiesen. In einer kürzlich durchgeführten Phase-III-Studie vermieden ungefähr 95 % der mit Ranibizumab behandelten Patienten einen moderaten Sehverlust im Vergleich zu 62 % in der scheinkontrollierten Gruppe, während 71-75 % das Sehvermögen im Vergleich zu 29 % in der scheinkontrollierten Gruppe bei 12 Jahren behielten oder verbesserten Monate. Das Sehvermögen verbesserte sich um mehr als 15 Buchstaben bei 25 % der Patienten, die mit 0,3 mg Ranibizumab behandelt wurden, und bei 34 % der Patienten, die mit 0,5 mg Ranibizumab behandelt wurden, im Vergleich zu 5 % der Patienten in der scheinkontrollierten Gruppe. Dieser nach 12 Monaten beobachtete Behandlungsnutzen hielt bis zu 24 Monaten an.

Eine subretinale choroidale Neovaskularisation (CNV) kann aufgrund anderer Erkrankungen als AMD auftreten, wie z. B. Pseudoxanthoma elasticum, Trauma, Makuladystrophien und Choroiditis (Entzündung der Aderhaut). Häufig sind Patienten mit CNV aufgrund anderer Zustände als AMD, wie den oben genannten, relativ jung im Vergleich zu Patienten ohne AMD und haben eine viel größere Chance, ein gutes Sehvermögen zu behalten, wenn die CNV kontrolliert werden kann. Derzeit stehen für diese Patientengruppen nur die photodynamische Therapie (PDT) mit Visudyne oder die konventionelle Lasertherapie zur Verfügung. Keine dieser Behandlungen bietet jedoch viel Hoffnung auf eine Verbesserung des Sehvermögens. Unsere Erfahrung mit der Anwendung von PDT mit Visudyne bei diesen Personen ist, dass diese Nicht-AMD-Behandlungen im Vergleich zu Patienten mit AMD viel weniger Behandlungen benötigen und dass ihre endgültige Sehschärfe viel größer ist. Angesichts der Tatsache, dass CNV aufgrund anderer Ursachen auf PDT anspricht, extrapolieren wir, dass diese CNV auf die neue Generation von Wirkstoffen gegen den vaskulären endothelialen Wachstumsfaktor (VEGF) wie Ranibizumab ansprechen werden, die sich als wirksam bei der Behandlung von sekundärer CNV erwiesen haben zu AMD.

Bisher haben alle multizentrischen Studien mit Ranibizumab diese Nicht-AMD-Patienten ausgeschlossen, wodurch ihr Zugang zu der neuen Generation von intravitrealen Anti-VEGF-Behandlungen eingeschränkt wurde.

CNV als Folge von AMD kann zu Pigmentepithelablösungen (PEDs) führen, die zu demselben verheerenden Sehverlust führen können. PEDs waren schon immer schwierig zu behandeln, oft weil sie als Folge einer Behandlung wie PDT oder Laser reißen. Bis heute gibt es keine bewährte Behandlung für dieses relativ häufige Auftreten von CNV als Folge von AMD. Sie wurden von den multizentrischen internationalen Studien mit Ranibizumab immer ausgeschlossen, weil der aktive Bereich der CNV nicht mehr als 50 % der Läsion ausmachte. Dies liegt daran, dass die Pigmentepithelablösung als Teil der Läsion, aber nicht als aktiver Teil der Läsion betrachtet wird. Daher sind nur sehr wenige Informationen über das Potenzial für eine wirksame Behandlung mit der neuen Generation von Anti-VEGF-Medikamenten bekannt.

Es gab Fallberichte über das Abklingen von PEDs und eine Verbesserung des Sehvermögens nach der Behandlung mit Bevacizumab (abgeleitet von demselben Ausgangsmolekül wie Ranibizumab), das in einem Off-Label-Setting zur Behandlung von feuchter AMD verwendet wurde. Wir glauben, dass diese PEDs in ähnlicher Weise auf die Behandlung mit Ranibizumab ansprechen werden.