Tanulmány a ranibizumab biztonságosságának és hatásosságának vizsgálatára olyan betegeknél, akik az életkorral összefüggő makuladegeneráción kívüli okok miatti choroidális neovaszkularizációban szenvednek

Hipotézis

1. Az életkorral összefüggő makuladegenerációtól (AMD) eltérő okok miatt másodlagos choroidális neovaszkularizációban (CNV) szenvedő betegek kezelése ranibizumabbal biztonságos
2. Az AMD-n kívüli okok miatt másodlagos CNV ranibizumabbal történő kezelése hatékony
3. Az AMD-ből eredő CNV miatti pigment epiteliális leválások (PED-ek) ranibizumabbal történő kezelése biztonságos
4. Az AMD-ből eredő CNV miatti pigment epiteliális leválások (PED-ek) ranibizumabbal történő kezelése hatékony

Célok

A tanulmány elsődleges céljai a következők:

• a ranibizumab középtávú biztonságosságának és hatékonyságának vizsgálata az AMD-től eltérő okok miatti másodlagos CNV kezelésében (pl. angioid csíkok, pseudoxanthoma elasticum, trauma, makula dystrophia, szemgyulladás/choroiditis és idiopátiás okok).
• a ranibizumab középtávú biztonságosságának és hatékonyságának vizsgálata az AMD-ből eredő CNV miatt másodlagos PED-ek kezelésében

Ezeket a betegcsoportokat a mai napig kizárták a multicentrikus vizsgálatokból, amelyek igazolják a ranibizumab jelentős előnyeit az AMD kezelésében.

Stratégiai cél

Az intravitrealis ranibizumab biztonságosságának és hatásosságának feltárása olyan CNV-ben szenvedő betegeknél, akik az AMD-től eltérő okokból erednek, és amelyre jelenleg nincs jóváhagyott vagy megfelelő kezelés. Célunk továbbá az intravitrealis ranibizumab biztonságosságának és hatékonyságának feltárása olyan betegeknél, akiknél a PED az AMD másodlagos CNVM elsődleges megnyilvánulása.

Olyan kezelési protokoll alkalmazása, amelyben az intraokuláris injekciók gyakorisága minimális.

Háttér

Bár a choroidális neovaszkularizációt (CNV) kiváltó ingerek nem ismertek, bizonyítékok vannak arra utalva, hogy az angiogén faktorok, például a vaszkuláris endoteliális növekedési faktor (VEGF) és az alapvető fibroblaszt növekedési faktor szerepet játszanak a CNV patogenezisében. A VEGF a retina pigmentált hámja által szekretált polipeptid, amely specifikusan a vaszkuláris endotélsejteken fejt ki erős proliferatív hatást. A sebészileg kimetszett humán CNV-ben a VEGF szupernormális jelenléte bizonyítja, hogy a VEGF hozzájárul a CNV-lézió kialakulásához AMD-ben és más okok miatt a CNV-ben is. CNV-ben az újonnan képződött erek hajlamosak vér- és folyadékszivárgásra, ami scotoma és metamorfopsia tüneteit okozza. Az új ereket a rostos szövet proliferációja kíséri. Ez az új erekből és rostos szövetekből álló komplexum 3-24 hónapon belül elpusztíthatja a fotoreceptorokat. Ugyanakkor, amikor a CNV elpusztítja a retinaszövetet ott, ahol az kialakult, a lézió tovább növekedhet a makulában, ami progresszív, súlyos és visszafordíthatatlan látásvesztést eredményez. Kezelés nélkül a legtöbb érintett szem 2 éven belül rosszul látja a központi szerepet.

A ranibizumab egy anti-VEGF antitest-fragmens, amely blokkolja a VEGF aktivitását neovaszkuláris AMD-ben szenvedő betegeknél. Hatásmechanizmusa abból áll, hogy komplexet képez a VEGF-fel, ezáltal megakadályozza, hogy a receptorokhoz kötődjön. Egy 149 kD-os szülői egér monoklonális anti-VEGF antitestből származik, és kizárólag ennek a monoklonális antitestnek egy 48 kD-os egyetlen antigénkötő részéből áll, a konstans régió nélkül; így a ranibizumab körülbelül egyharmada a teljes hosszúságú antitest méretének. Ezzel a csökkentett mérettel a ranibizumab hatékonyabban képes áthatolni a retina számos sejtrétegén intravitrealis injekciót követően, mint egy teljes hosszúságú monoklonális antitest (Mordenti és mtsai, 1999).

Eddig több mint 900 beteget kezeltek ranibizumabin klinikai vizsgálatokkal. Az USA-ban már regisztrálva van, és Ausztráliában egy speciális hozzáférési rendszer keretében elérhető. Az eredmények azt mutatták, hogy a ranibizumab biztonságos és jól tolerálható. A gyakori szemmel kapcsolatos mellékhatások enyhék vagy közepesek voltak, beleértve a kötőhártya-vérzést, a szemfájdalmat és az üvegtest lebegését. A súlyos szemmel kapcsolatos nemkívánatos események nem voltak gyakoriak (<1%), beleértve az uveitist és az endoftalmitist. A keringő VEGF-szintek változásának észrevehető mintázatát nem figyelték meg. A többszörös dózisú vizsgálatokban a betegek többsége csekély vagy egyáltalán nem változott az intraokuláris nyomásban (lOP) a kezelés után. Az AMD miatt másodlagos CNV kezelésének hatékonyságát szintén számos tanulmány igazolta. Egy közelmúltban végzett III. fázisú vizsgálatban a ranibizumabbal kezelt betegek körülbelül 95%-a elkerülte a mérsékelt látásvesztést, szemben az ál-kontrollos csoport 62%-ával, míg 71-75%-uk megőrizte vagy javította a látást, szemben az ál-kontrollos csoport 29%-ával 12 évesen. hónapok. A látás több mint 15 betűvel javult a 0,3 mg ranibizumabbal kezelt betegek 25%-ánál és a 0,5 mg ranibizumabbal kezelt betegek 34%-ánál, szemben az ál-kontrollos csoportban lévő betegek 5%-ával. Ez a 12 hónapnál megfigyelt kezelési előny 24 hónapig fennmaradt.

A szubretinális érhártya neovaszkularizációja (CNV) az AMD-n kívül más állapotok, például pseudoxanthoma elasticum, trauma, makuladystrophia és choroiditis (a érhártya gyulladása) miatt is előfordulhat. Az AMD-től eltérő állapotok miatt CNV-ben szenvedő betegek gyakran viszonylag fiatalok az AMD-ben nem szenvedőkhöz képest, és sokkal nagyobb esélyük van a jó látás megőrzésére, ha a CNV kontrollálható. Jelenleg ezeknek a betegcsoportoknak az egyetlen kezelési módja a Visudyne-nal végzett fotodinamikus terápia (PDT) vagy a hagyományos lézerterápia. E kezelések egyike sem nyújt azonban sok reményt a látás javítására. Tapasztalatunk a PDT Visudyne-nal történő alkalmazásáról ezeknél az egyéneknél az, hogy az AMD-ben szenvedő betegekhez képest ezek a nem AMD-kezelések sokkal kevesebb kezelést igényelnek, és végső látásélességük sokkal nagyobb. Tekintettel arra, hogy az egyéb okok miatt másodlagos CNV reagál a PDT-re, azt extrapoláljuk, hogy ezek a CNV reagálni fognak az anti-vascularis endothelialis növekedési faktor (VEGF) új generációjára, például a ranibizumabra, amelyekről kimutatták, hogy hatékonyak a másodlagos CNV kezelésében. az AMD-nek.

A mai napig az összes ranibizumabbal végzett többcentrikus vizsgálat kizárta ezeket a nem AMD-s betegeket, így korlátozva hozzáférésüket az új generációs intravitrealis anti-VEGF kezelésekhez.

Az AMD-vel másodlagos CNV pigment epiteliális leválást (PED) eredményezhet, amely ugyanolyan pusztító látásvesztéshez vezethet. A PED-eket mindig is nehéz volt kezelni, gyakran azért, mert bármilyen kezelés, például PDT vagy lézer hatására elszakadnak. A mai napig nincs bizonyított kezelés az AMD-vel összefüggésben másodlagos CNV-nek erre a viszonylag gyakori megjelenésére. Mindig kizárták őket a Ranibizumabbal végzett többközpontú nemzetközi vizsgálatokból, mivel a CNV aktív területe nem tette ki a lézió több mint 50%-át. Ennek az az oka, hogy a pigment hámleválása a lézió részének tekintendő, de nem tekinthető a lézió aktív részének. Ennek megfelelően nagyon kevés információ ismert az új generációs anti-VEGF-gyógyszerek hatékony kezelésének lehetőségeiről.

Esetekről számoltak be a PED-ek megszűnéséről és a látás javulásáról a bevacizumabbal (ugyanabból a szülőmolekulából származó, mint a ranibizumabbal) végzett kezelést követően, amelyet a nedves AMD kezelésére nem előírásszerűen alkalmaztak. Úgy gondoljuk, hogy ezek a PED-ek hasonlóan reagálnak a ranibizumab-kezelésre.