Estudio para investigar la seguridad y eficacia de ranibizumab en pacientes con neovascularización coroidea por causas distintas a la degeneración macular relacionada con la edad

Hipótesis

1. Que es seguro tratar a los pacientes con neovascularización coroidea (NVC) secundaria a causas distintas a la degeneración macular relacionada con la edad (DMAE) con ranibizumab
2. Que el tratamiento de la NVC secundaria a causas distintas de la DMAE con ranibizumab es eficaz
3. Que el tratamiento de los desprendimientos del epitelio pigmentario (DEP) secundarios a NVC por DMAE con ranibizumab es seguro
4. Que el tratamiento de los desprendimientos del epitelio pigmentario (DEP) secundarios a NVC por DMAE con ranibizumab es eficaz

Objetivos

Los objetivos principales de este estudio son:

• investigar la seguridad y eficacia a medio plazo de ranibizumab en el tratamiento de la NVC secundaria a causas distintas de la DMAE (p. estrías angioides, pseudoxantoma elástico, trauma, distrofias maculares, inflamación ocular/coroiditis y causas idiopáticas).
• investigar la seguridad y eficacia a medio plazo de ranibizumab en el tratamiento de DEP secundarios a NVC por DMAE

Estos grupos de pacientes hasta la fecha han sido excluidos de los ensayos multicéntricos que demuestran un beneficio significativo de ranibizumab en el tratamiento de la DMAE.

Objetivo estratégico

Explorar la seguridad y la eficacia del ranibizumab intravítreo en pacientes con NVC por causas distintas a la DMAE para las que actualmente no existe un tratamiento aprobado o adecuado. Nuestro objetivo también es explorar la seguridad y eficacia de ranibizumab intravítreo en pacientes en los que los DEP han sido la manifestación principal de la CNVM secundaria a DMAE.

Utilizar un protocolo de tratamiento en el que se minimice la frecuencia de inyección intraocular.

Fondo

Aunque se desconocen los estímulos que inducen la neovascularización coroidea (NVC), existe evidencia que sugiere que factores angiogénicos como el factor de crecimiento del endotelio vascular (VEGF) y el factor de crecimiento de fibroblastos básico juegan un papel en la patogénesis de la NVC. VEGF es un polipéptido secretado por el epitelio pigmentado de la retina que ejerce un potente efecto proliferativo específicamente sobre las células endoteliales vasculares. La presencia de cantidades superiores a las normales de VEGF en CNV humana extirpada quirúrgicamente proporciona evidencia de que VEGF contribuye a la formación de lesiones de CNV en AMD y también en CNV debido a otras causas. En la CNV, los vasos recién formados tienden a perder sangre y líquido, lo que provoca síntomas de escotoma y metamorfopsia. Los nuevos vasos se acompañan de proliferación de tejido fibroso. Este complejo de nuevos vasos y tejido fibroso puede destruir los fotorreceptores en un plazo de 3 a 24 meses. Al mismo tiempo que la NVC destruye el tejido retiniano donde se ha formado, la lesión puede seguir creciendo por toda la mácula, lo que provoca una pérdida de visión progresiva, grave e irreversible. Sin tratamiento, la mayoría de los ojos afectados tendrán una visión central deficiente dentro de los 2 años.

Ranibizumab es un fragmento de anticuerpo anti-VEGF que bloquea la actividad de VEGF en pacientes con AMD neovascular. Su mecanismo de acción consiste en formar un complejo con VEGF evitando así que se una a sus receptores. Se deriva de un anticuerpo anti-VEGF monoclonal murino original de 149 kDa y consiste únicamente en una única porción de unión a antígeno de 48 kDa de ese anticuerpo monoclonal sin la región constante; por lo tanto, ranibizumab tiene aproximadamente un tercio del tamaño del anticuerpo completo. Con este tamaño reducido, el ranibizumab es capaz de penetrar más eficientemente a través de las muchas capas de células de la retina después de la inyección intravítrea en comparación con un MAb de longitud completa (Mordenti et al, 1999).

Más de 900 pacientes han sido tratados con ensayos clínicos de ranibizumabina hasta la fecha. Ahora está registrado para su uso en los EE. UU. y está disponible en Australia bajo un esquema de acceso especial. Los resultados han demostrado que ranibizumab es seguro y bien tolerado. Los efectos secundarios oculares comunes fueron de leves a moderados e incluyeron hemorragia conjuntival, dolor ocular y moscas volantes en el vítreo. Los eventos adversos oculares graves fueron poco frecuentes (<1 %) e incluyeron uveítis y endoftalmitis. No se han observado patrones perceptibles de cambio en los niveles circulantes de VEGF. En estudios de dosis múltiples, la mayoría de los pacientes experimentaron poco o ningún cambio en la presión intraocular (IO) después del tratamiento. La eficacia en el tratamiento de la NVC secundaria a AMD también se ha demostrado en varios estudios. En un estudio reciente de fase III, aproximadamente el 95 % de los pacientes tratados con ranibizumab evitaron la pérdida moderada de la visión en comparación con el 62 % en el grupo controlado con simulación, mientras que entre el 71 % y el 75 % mantuvieron o mejoraron la visión en comparación con el 29 % en el grupo controlado con simulación a los 12 meses. La visión mejoró en más de 15 letras en el 25 % de los pacientes tratados con 0,3 mg de ranibizumab y en el 34 % de los pacientes tratados con 0,5 mg de ranibizumab en comparación con el 5 % de los pacientes en el grupo de control simulado. Este beneficio del tratamiento observado a los 12 meses se mantuvo hasta los 24 meses.

La neovascularización coroidea subretiniana (NVC) puede ocurrir debido a otras afecciones distintas de la DMAE, como pseudoxantoma elástico, traumatismos, distrofias maculares y coroiditis (inflamación de la coroides). A menudo, los pacientes con CNV debido a condiciones distintas a AMD como las mencionadas son relativamente jóvenes en comparación con aquellos sin AMD, y tienen muchas más posibilidades de conservar una buena visión si se puede controlar la CNV. Actualmente, los únicos tratamientos disponibles para estos grupos de pacientes son la terapia fotodinámica (TFD) con Visudyne o la terapia con láser convencional. Sin embargo, ninguno de estos tratamientos ofrece muchas esperanzas de mejorar la visión. Nuestra experiencia con el uso de TFD con Visudyne en estas personas es que, en relación con los pacientes con AMD, estos tratamientos que no son de AMD necesitan muchos menos tratamientos y que su agudeza visual final es mucho mayor. Dado que la NVC secundaria a otras causas responde a la TFD, extrapolamos que estas NVC responderán a la nueva generación de agentes anti-factor de crecimiento endotelial vascular (VEGF) como Ranibizumab que han demostrado ser efectivos en el tratamiento de la NVC secundaria. a AMD.

Hasta la fecha, todos los ensayos multicéntricos con ranibizumab han excluido a estos pacientes sin DMAE, lo que limita su acceso a la nueva generación de tratamientos anti-VEGF intravítreos.

La CNV secundaria a AMD puede provocar desprendimientos del epitelio pigmentario (PED, por sus siglas en inglés) que pueden conducir a la misma pérdida devastadora de la visión. Los DEP siempre han sido difíciles de tratar, a menudo porque se desgarran como resultado de cualquier tratamiento, como la PDT o el láser. Hasta la fecha no existe un tratamiento comprobado para esta presentación relativamente común de NVC secundaria a AMD. Siempre han sido excluidos de los estudios internacionales multicéntricos con Ranibizumab porque el área activa de la NVC no alcanzaba más del 50% de la lesión. Esto se debe a que el desprendimiento del epitelio pigmentario se considera parte de la lesión pero no se considera parte activa de la misma. Como tal, se conoce muy poca información sobre el potencial de un tratamiento eficaz con la nueva generación de fármacos anti VEGF.

Ha habido informes de casos de resolución de DEP y mejora de la visión después del tratamiento con bevacizumab (derivado de la misma molécula original que ranibizumab) que se ha utilizado en un entorno no autorizado para el tratamiento de la DMAE húmeda. Creemos que estos PED responderán de manera similar al tratamiento con ranibizumab.