연령관련황반변성 이외의 원인에 의한 맥락막신생혈관 환자에서 라니비주맙의 안전성 및 유효성을 조사하기 위한 연구

가설

1. 연령 관련 황반 변성(AMD) 이외의 원인에 의해 2차적으로 발생한 맥락막 혈관신생(CNV) 환자를 ranibizumab으로 치료하는 것이 안전합니다.
2. 라니비주맙으로 AMD 이외의 원인에 이차적인 CNV 치료가 효과적이라는 것
3. 라니비주맙을 이용한 AMD의 CNV에 이차적인 색소 상피 박리(pigment epithelial detachments, PEDs)의 치료는 안전하다.
4. 라니비주맙을 이용한 AMD의 CNV에 이차적인 색소 상피 박리(pigment epithelial detachments, PEDs)의 치료가 효과적이라는 것

목표

이 연구의 주요 목적은 다음과 같습니다.

• AMD 이외의 원인에 이차적인 CNV(예: angioid 줄무늬, pseudoxanthoma elasticum, 외상, 황반 이영양증, 안구 염증/맥락막염 및 특발성 원인).
• AMD의 CNV에 이차적인 PED 치료에서 Ranibizumab의 중기 안전성 및 효능을 조사하기 위해

이러한 환자 그룹은 현재까지 AMD 치료에서 Ranibizumab의 상당한 이점을 입증하는 다기관 시험에서 제외되었습니다.

전략적 목표

현재 승인되거나 적합한 치료법이 없는 AMD 이외의 원인으로 인한 CNV 환자에서 유리체강내 라니비주맙의 안전성과 효능을 탐색합니다. 우리의 목표는 또한 PED가 AMD에 이차적인 CNVM의 주요 징후인 환자에서 유리체강내 ranibizumab의 안전성과 효능을 탐구하는 것입니다.

안내 주사 빈도를 최소화하는 치료 프로토콜을 사용합니다.

배경

맥락막 혈관신생(CNV)을 유발하는 자극은 알려져 있지 않지만, 혈관 내피 성장 인자(VEGF) 및 기본 섬유아세포 성장 인자와 같은 혈관신생 인자가 CNV의 병인에서 역할을 한다는 증거가 있습니다. VEGF는 특히 혈관 내피 세포에 강력한 증식 효과를 발휘하는 망막 색소 상피에서 분비되는 폴리펩타이드입니다. 외과적으로 절제된 인간 CNV에서 비정상적 양의 VEGF의 존재는 VEGF가 다른 원인으로 인해 AMD 및 CNV에서 CNV 병변 형성에 기여한다는 증거를 제공합니다. CNV에서 새로 형성된 혈관은 혈액과 체액이 누출되는 경향이 있어 암점과 변시 증상을 유발합니다. 새로운 혈관은 섬유 조직의 증식을 동반합니다. 이 새로운 혈관과 섬유 조직의 복합체는 3~24개월 내에 광수용체를 파괴할 수 있습니다. CNV가 형성된 망막 조직을 파괴함과 동시에 병변은 황반 전체에서 계속 성장하여 진행성, 중증 및 돌이킬 수 없는 시력 손실을 초래할 수 있습니다. 치료하지 않으면 영향을 받은 대부분의 눈은 2년 이내에 중심 시력이 저하됩니다.

Ranibizumab은 신생혈관성 AMD 환자에서 VEGF 활성을 차단하는 항-VEGF 항체 단편입니다. 작용 메커니즘은 VEGF와 복합체를 형성하여 수용체에 결합하는 것을 방지합니다. 이것은 149kDa 모체 뮤린 모노클로날 항VEGF 항체에서 유래하고 불변 영역 없이 해당 모노클로날 항체의 48kDa 단일 항원 결합 부분으로만 구성됩니다. 따라서 ranibizumab은 전장 항체 크기의 약 1/3입니다. 이렇게 축소된 크기로 ranibizumab은 전장 MAb와 비교하여 유리체강내 주입 후 많은 망막 세포층을 통해 보다 효율적으로 침투할 수 있습니다(Mordenti et al, 1999).

현재까지 900명 이상의 환자가 ranibizumabin Clinicla 시험으로 치료를 받았습니다. 현재 미국에서 사용하도록 등록되었으며 특별 액세스 체계에 따라 호주에서 사용할 수 있습니다. 결과는 ranibizumab이 안전하고 잘 견디는 것으로 나타났습니다. 일반적인 안구 부작용은 경증에서 중등도였으며 결막 출혈, 안구 통증 및 유리체 부유물이 포함되었습니다. 심각한 안구 이상반응은 흔하지 않았으며(<1%) 포도막염과 안내염이 포함되었습니다. VEGF의 순환 수준에서 식별할 수 있는 패턴의 변화는 관찰되지 않았습니다. 다회 투여 연구에서 대부분의 환자는 치료 후 안압(IOP)의 변화를 거의 또는 전혀 경험하지 않았습니다. AMD에 이차적인 CNV 치료의 효능도 여러 연구에서 입증되었습니다. 최근 3상 연구에서 ranibizumab으로 치료받은 환자의 약 95%가 중간 정도의 시력 손실을 피했고 가짜 대조군은 62%, 71-75%는 시력을 유지하거나 개선했으며 12세에 가짜 대조군은 29%였습니다. 몇 달. 시력이 15글자 이상 개선된 비율은 0.3mg 라니비주맙 투여군의 25%, 라니비주맙 0.5mg 투여군의 34%, 가짜 대조군 5%였다. 12개월에 관찰된 이 치료 효과는 24개월까지 유지되었습니다.

망막하 맥락막 혈관신생(CNV)은 탄력가성황색종, 외상, 황반 이영양증 및 맥락막염(맥락막의 염증)과 같은 AMD 이외의 다른 상태로 인해 발생할 수 있습니다. 종종 언급된 것과 같은 AMD 이외의 상태로 인한 CNV 환자는 AMD가 없는 환자에 비해 상대적으로 젊고 CNV를 제어할 수 있는 경우 좋은 시력을 유지할 가능성이 훨씬 더 큽니다. 현재 이러한 환자 그룹에 사용할 수 있는 유일한 치료법은 Visudyne을 사용한 광역동 요법(PDT) 또는 기존 레이저 요법입니다. 그러나 이러한 치료법 중 어느 것도 시력 개선에 대한 많은 희망을 제공하지 않습니다. 이러한 개인에게 Visudyne과 함께 PDT를 사용한 우리의 경험은 AMD 환자에 비해 이러한 비 AMD 치료가 훨씬 적은 치료가 필요하고 그들의 최종 시력이 훨씬 더 크다는 것입니다. 다른 원인에 이차적인 CNV가 PDT에 반응한다는 점을 감안할 때, 우리는 이러한 CNV가 이차적인 CNV 치료에 효과적인 것으로 나타난 Ranibizumab과 같은 차세대 항혈관 내피 성장 인자(VEGF) 제제에 반응할 것이라고 추정합니다. AMD에.

지금까지 ranibizumab을 사용한 모든 다기관 임상시험에서는 이러한 비 AMD 환자를 제외하여 새로운 세대의 유리체강내 항-VEGF 치료에 대한 접근을 제한했습니다.

AMD에 이차적인 CNV는 색소 상피 박리(pigment epithelial detachments, PED)를 유발하여 동일한 파괴적인 시력 상실을 초래할 수 있습니다. PED는 ​​PDT 또는 레이저와 같은 치료의 결과로 찢어지기 때문에 항상 치료하기 어려웠습니다. 현재까지 AMD에 이차적인 CNV의 상대적으로 흔한 발현에 대한 입증된 치료법은 없습니다. CNV의 활성 영역이 병변의 50% 이상을 차지하지 않기 때문에 Ranibizumab을 사용한 다기관 국제 연구에서 항상 제외되었습니다. 이것은 색소 상피 박리가 병변의 일부로 간주되지만 병변의 활성 부분으로 간주되지 않기 때문입니다. 따라서 차세대 항 VEGF 약물로 효과적인 치료 가능성에 대해 알려진 정보가 거의 없습니다.

습성 AMD 치료를 위해 오프라벨 설정으로 사용된 베바시주맙(라니비주맙과 동일한 모분자에서 유래)으로 치료한 후 PED의 해결 및 시력 개선 사례 보고가 있었습니다. 우리는 이러한 PED가 ranibizumab 치료에 유사하게 반응할 것이라고 믿습니다.