Studie for å undersøke sikkerheten og effekten av Ranibizumab hos pasienter med koroidal neovaskularisering på grunn av andre årsaker enn aldersrelatert makuladegenerasjon

Hypotese

1. At det er trygt å behandle pasienter med koroidal neovaskularisering (CNV) sekundært til andre årsaker enn aldersrelatert makuladegenerasjon (AMD) med ranibizumab
2. At behandling av CNV sekundært til andre årsaker enn AMD med ranibizumab er effektiv
3. At behandling av pigmentepitelløsninger (PED) sekundært til CNV fra AMD med ranibizumab er trygg
4. At behandling av pigmentepitelløsninger (PED) sekundært til CNV fra AMD med ranibizumab er effektiv

Mål

Hovedmålene med denne studien er:

• å undersøke mellomlang sikt sikkerhet og effekt av Ranibizumab ved behandling av CNV sekundært til andre årsaker enn AMD (f. angioide striper, pseudoxanthoma elasticum, traumer, makulær dystrofier, øyebetennelse/koroiditt og idiopatiske årsaker).
• å undersøke mellomlang sikt sikkerhet og effekt av Ranibizumab i behandlingen av PEDs som er sekundære til CNV fra AMD

Disse pasientgruppene har til dags dato blitt ekskludert fra multisenterstudiene som viser betydelig fordel av Ranibizumab ved behandling av AMD.

Strategisk mål

For å utforske sikkerheten og effekten av intravitreal ranibizumab hos pasienter med CNV på grunn av andre årsaker enn AMD som det foreløpig ikke finnes noen godkjent eller egnet behandling for. Målet vårt er også å utforske sikkerheten og effekten av intravitreal ranibizumab hos pasienter der PED-er har vært den primære manifestasjonen av CNVM sekundært til AMD.

Å bruke en behandlingsprotokoll der frekvensen av intraokulær injeksjon er minimalisert.

Bakgrunn

Selv om stimuli som induserer koroidal neovaskularisering (CNV) er ukjent, er det bevis som tyder på at angiogene faktorer som vaskulær endotelial vekstfaktor (VEGF) og grunnleggende fibroblastvekstfaktor spiller en rolle i patogenesen av CNV. VEGF er et polypeptid som skilles ut av det retinale pigmenterte epitelet som utøver en kraftig proliferativ effekt spesifikt på vaskulære endotelceller. Tilstedeværelsen av overnormale mengder VEGF i kirurgisk utskåret human CNV gir bevis på at VEGF bidrar til CNV-lesjonsdannelse ved AMD og også i CNV på grunn av andre årsaker. I CNV har de nydannede karene en tendens til å lekke blod og væske, noe som forårsaker symptomer på skotom og metamorfopsi. De nye karene er ledsaget av spredning av fibrøst vev. Dette komplekset av nye kar og fibrøst vev kan ødelegge fotoreseptorer innen 3 til 24 måneder. Samtidig som CNV ødelegger retinalvev der det har dannet seg, kan lesjonen fortsette å vokse gjennom makulaen, noe som resulterer i progressivt, alvorlig og irreversibelt synstap. Uten behandling vil de fleste berørte øyne ha dårlig sentralsyn innen 2 år.

Ranibizumab er et anti-VEGF-antistofffragment som blokkerer VEGF-aktivitet hos pasienter med neovaskulær AMD. Virkningsmekanismen innebærer dannelse av et kompleks med VEGF og forhindrer derved det i å binde seg til reseptorene. Det er avledet fra et 149 kDa morint murint monoklonalt anti-VEGF-antistoff og består utelukkende av en 48 kDa enkelt antigenbindende del av det monoklonale antistoffet uten den konstante regionen; dermed er ranibizumab omtrent en tredjedel av størrelsen på antistoffet i full lengde. Med denne reduserte størrelsen er ranibizumab i stand til å penetrere mer effektivt gjennom de mange retinale cellelagene etter intravitreal injeksjon sammenlignet med en full-lengde MAb (Mordenti et al, 1999).

Mer enn 900 pasienter har blitt behandlet med ranibizumabin kliniske studier til dags dato. Den er nå registrert for bruk i USA og er tilgjengelig i Australia under en spesiell tilgangsordning. Resultatene har vist at ranibizumab er trygt og godt tolerert. Vanlige okulære bivirkninger var milde til moderate og inkluderte konjunktival blødning, øyesmerter og glasslegemet flytende. Alvorlige okulære bivirkninger var uvanlige (<1%) og inkluderte uveitt og endoftalmitt. Ingen merkbare mønstre for endring i sirkulerende nivåer av VEGF er observert. I flerdosestudier opplevde flertallet av pasientene liten eller ingen endring i intraokulært trykk (lOP) etter behandling. Effekt i behandlingen av CNV sekundært til AMD er også vist i flere studier. I en fersk fase III-studie unngikk omtrent 95 % av pasientene behandlet med ranibizumab moderat synstap sammenlignet med 62 % i den falske kontrollerte gruppen, mens 71–75 % opprettholdt eller forbedret synet sammenlignet med 29 % i den falske kontrollgruppen ved 12-årsalderen. måneder. Synet ble forbedret med mer enn 15 bokstaver hos 25 % av pasientene behandlet med 0,3 mg ranibizumab og 34 % av pasientene behandlet med 0,5 mg ranibizumab sammenlignet med 5 % av pasientene i den falske kontrollerte gruppen. Denne behandlingsfordelen observert etter 12 måneder ble opprettholdt til 24 måneder.

Subretinal choroidal neovaskularisering (CNV) kan oppstå på grunn av andre tilstander enn AMD som pseudoxanthoma elasticum, traumer, makulær dystrofier og choroiditt (betennelse i årehinnen). Ofte er pasienter med CNV på grunn av andre tilstander enn AMD som de som er nevnt relativt unge sammenlignet med de uten AMD, og ​​har mye større sjanse for å beholde godt syn dersom CNV kan kontrolleres. Foreløpig er de eneste tilgjengelige behandlingene for disse pasientgruppene fotodynamisk terapi (PDT) med Visudyne eller konvensjonell laserterapi. Ingen av disse behandlingene gir imidlertid mye håp om å forbedre synet. Vår erfaring med å bruke PDT med Visudyne hos disse personene er at, i forhold til de pasientene med AMD, trenger disse ikke-AMD-behandlingene langt færre behandlinger og at deres endelige synsstyrke er mye større. Gitt at CNV sekundært til andre årsaker reagerer på PDT, ekstrapolerer vi at disse CNV vil svare på den nye generasjonen av anti-vaskulære endotelial vekstfaktor (VEGF) midler som Ranibizumab som har vist seg å være effektive i behandlingen av CNV sekundær til AMD.

Til dags dato har alle multisenterstudiene med ranibizumab ekskludert disse ikke-AMD-pasientene, og dermed begrenset deres tilgang til den nye generasjonen av intravitreale anti-VEGF-behandlinger.

CNV sekundært til AMD kan resultere i pigmentepitelløsninger (PED-er) som kan føre til det samme ødeleggende synstapet. PED-er har alltid vært vanskelig å behandle, ofte fordi de river som et resultat av enhver behandling som PDT eller laser. Til dags dato er det ingen påvist behandling for denne relativt vanlige presentasjonen av CNV sekundært til AMD. De har alltid vært ekskludert fra de multisentrerte internasjonale studiene med Ranibizumab fordi det aktive området av CNV ikke utgjorde mer enn 50 % av lesjonen. Dette er fordi pigmentepitelløsningen regnes som en del av lesjonen, men regnes ikke som en aktiv del av lesjonen. Som sådan er svært lite informasjon kjent om potensialet for effektiv behandling med den nye generasjonen anti-VEGF-medisiner.

Det har vært kasusrapporter om oppløsning av PED-er og forbedring av synet etter behandling med Bevacizumab (avledet fra samme modermolekyl som ranibizumab) som har blitt brukt i en off-label-setting for behandling av våt AMD. Vi tror at disse PED-ene vil svare på samme måte på behandling med ranibizumab.