Badanie oceniające bezpieczeństwo i skuteczność ranibizumabu u pacjentów z neowaskularyzacją naczyniówki spowodowaną przyczynami innymi niż związane z wiekiem zwyrodnienie plamki żółtej

Hipoteza

1. Że leczenie ranibizumabem pacjentów z neowaskularyzacją naczyniówkową (CNV) wtórną do przyczyn innych niż związane z wiekiem zwyrodnienie plamki żółtej (AMD) jest bezpieczne
2. Skuteczne jest leczenie ranibizumabem CNV wtórnej do przyczyn innych niż AMD
3. Że leczenie odwarstwień nabłonka barwnikowego (PED) wtórnych do CNV z AMD za pomocą ranibizumabu jest bezpieczne
4. Skuteczne leczenie odwarstwień nabłonka barwnikowego (PED) wtórnych do CNV z AMD za pomocą ranibizumabu

Cele

Głównymi celami tego badania są:

• w celu zbadania średniookresowego bezpieczeństwa i skuteczności ranibizumabu w leczeniu CNV wtórnej do przyczyn innych niż AMD (np. smugi naczynioruchowe, pseudoxanthoma elasticum, uraz, dystrofie plamki żółtej, zapalenie oka/zapalenie naczyniówki i przyczyny idiopatyczne).
• zbadanie średniookresowego bezpieczeństwa i skuteczności ranibizumabu w leczeniu PED, które są wtórne do CNV z AMD

Te grupy pacjentów były dotychczas wykluczane z wieloośrodkowych badań wykazujących istotną korzyść ranibizumabu w leczeniu AMD.

Cel strategiczny

Zbadanie bezpieczeństwa i skuteczności doszklistkowego ranibizumabu u pacjentów z CNV z przyczyn innych niż AMD, dla których nie ma obecnie zatwierdzonego lub odpowiedniego leczenia. Naszym celem jest również zbadanie bezpieczeństwa i skuteczności ranibizumabu podawanego doszklistkowo u pacjentów, u których PED były głównym objawem CNVM wtórnej do AMD.

Aby zastosować protokół leczenia, w którym częstotliwość wstrzyknięć dogałkowych jest zminimalizowana.

Tło

Chociaż bodźce indukujące neowaskularyzację naczyniówkową (CNV) są nieznane, istnieją dowody sugerujące, że czynniki angiogenne, takie jak czynnik wzrostu śródbłonka naczyniowego (VEGF) i zasadowy czynnik wzrostu fibroblastów, odgrywają rolę w patogenezie CNV. VEGF jest polipeptydem wydzielanym przez nabłonek barwnikowy siatkówki, który wywiera silne działanie proliferacyjne specyficznie na komórki śródbłonka naczyń. Obecność ponadnormalnych ilości VEGF w chirurgicznie wyciętej ludzkiej CNV dostarcza dowodów na to, że VEGF przyczynia się do powstawania zmian CNV w AMD, a także w CNV z innych przyczyn. W CNV nowo utworzone naczynia mają tendencję do wyciekania krwi i płynu, powodując objawy mroczka i metamorfopsji. Nowym naczyniom towarzyszy proliferacja tkanki włóknistej. Ten kompleks nowych naczyń i tkanki włóknistej może zniszczyć fotoreceptory w ciągu 3 do 24 miesięcy. W tym samym czasie, gdy CNV niszczy tkankę siatkówki w miejscu, w którym się utworzyła, zmiana może nadal rosnąć w całej plamce żółtej, powodując postępującą, ciężką i nieodwracalną utratę wzroku. Bez leczenia większość dotkniętych chorobą oczu będzie miała słabe widzenie centralne w ciągu 2 lat.

Ranibizumab jest fragmentem przeciwciała anty-VEGF, który blokuje aktywność VEGF u pacjentów z wysiękową postacią AMD. Jego mechanizm działania polega na tworzeniu kompleksu z VEGF, co uniemożliwia mu wiązanie się z jego receptorami. Pochodzi z macierzystego mysiego przeciwciała monoklonalnego anty-VEGF o masie cząsteczkowej 149 kDa i składa się wyłącznie z pojedynczej części wiążącej antygen o masie cząsteczkowej 48 kDa tego przeciwciała monoklonalnego bez regionu stałego; tak więc ranibizumab ma około jednej trzeciej wielkości przeciwciała pełnej długości. Dzięki tym zmniejszonym rozmiarom ranibizumab jest w stanie skuteczniej penetrować wiele warstw komórek siatkówki po wstrzyknięciu do ciała szklistego w porównaniu z MAb pełnej długości (Mordenti i in., 1999).

Do tej pory w badaniach klinicznych ranibizumabiny leczono ponad 900 pacjentów. Obecnie jest zarejestrowany do użytku w USA i jest dostępny w Australii w ramach specjalnego programu dostępu. Wyniki wykazały, że ranibizumab jest bezpieczny i dobrze tolerowany. Częste działania niepożądane dotyczące oczu były łagodne do umiarkowanych i obejmowały krwotok spojówkowy, ból oka i męty w ciele szklistym. Poważne działania niepożądane dotyczące oczu występowały niezbyt często (<1%) i obejmowały zapalenie błony naczyniowej oka i zapalenie wnętrza gałki ocznej. Nie zaobserwowano żadnych zauważalnych wzorców zmian poziomów krążącego VEGF. W badaniach z wielokrotnym dawkowaniem u większości pacjentów po leczeniu wystąpiła niewielka lub żadna zmiana ciśnienia wewnątrzgałkowego (lOP). W kilku badaniach wykazano również skuteczność w leczeniu CNV wtórnej do AMD. W niedawnym badaniu III fazy około 95% pacjentów leczonych ranibizumabem uniknęło umiarkowanej utraty wzroku w porównaniu z 62% w grupie kontrolnej pozorowanej, podczas gdy 71-75% utrzymało lub poprawiło wzrok w porównaniu z 29% w grupie kontrolnej pozorowanej w wieku 12 lat. miesiące. Wzrok poprawił się o ponad 15 liter u 25% pacjentów leczonych ranibizumabem w dawce 0,3 mg iu 34% pacjentów leczonych ranibizumabem w dawce 0,5 mg w porównaniu z 5% pacjentów w grupie kontrolnej otrzymującej pozorowaną terapię. Ta korzyść z leczenia obserwowana po 12 miesiącach utrzymywała się do 24 miesięcy.

Podsiatkówkowa neowaskularyzacja naczyniówkowa (CNV) może wystąpić z powodu innych stanów niż AMD, takich jak pseudoxanthoma elasticum, uraz, dystrofia plamki żółtej i zapalenie naczyniówki (zapalenie naczyniówki). Często pacjenci z CNV z powodu schorzeń innych niż AMD, takich jak te wymienione, są stosunkowo młodzi w porównaniu z pacjentami bez AMD i mają znacznie większe szanse na zachowanie dobrego widzenia, jeśli można kontrolować CNV. Obecnie jedynymi sposobami leczenia dostępnymi dla tych grup pacjentów jest terapia fotodynamiczna (PDT) z użyciem Visudyne lub konwencjonalna terapia laserowa. Żadna z tych metod leczenia nie daje jednak wielkich nadziei na poprawę widzenia. Z naszego doświadczenia w stosowaniu PDT z Visudyne u tych osób wynika, że ​​w porównaniu z pacjentami z AMD, leczenie inne niż AMD wymaga znacznie mniejszej liczby zabiegów, a ostateczna ostrość wzroku jest u nich znacznie większa. Biorąc pod uwagę, że CNV wtórna do innych przyczyn odpowiada na PDT, ekstrapolujemy, że te CNV będą reagować na nową generację środków przeciw czynnikowi wzrostu śródbłonka naczyniowego (VEGF), takich jak ranibizumab, które okazały się skuteczne w leczeniu wtórnej CNV do AMD.

Do tej pory wszystkie wieloośrodkowe badania ranibizumabu wykluczyły tych pacjentów bez AMD, ograniczając w ten sposób ich dostęp do nowej generacji terapii doszklistkowych anty-VEGF.

CNV wtórna do AMD może powodować odwarstwienia nabłonka barwnikowego (PED), które mogą prowadzić do tej samej niszczącej utraty wzroku. PED zawsze były trudne do leczenia, często dlatego, że pękają w wyniku jakiegokolwiek leczenia, takiego jak PDT lub laser. Do tej pory nie ma sprawdzonego leczenia tej stosunkowo częstej postaci CNV wtórnej do AMD. Zawsze były one wykluczane z wieloośrodkowych międzynarodowych badań ranibizumabu, ponieważ aktywny obszar CNV nie stanowił więcej niż 50% zmiany. Dzieje się tak dlatego, że odwarstwienie nabłonka barwnikowego jest uważane za część zmiany, ale nie jest uważane za aktywną część zmiany. W związku z tym niewiele wiadomo o potencjale skutecznego leczenia lekami anty-VEGF nowej generacji.

Istnieją doniesienia o przypadkach ustąpienia PED i poprawy widzenia po leczeniu bewacizumabem (pochodzącym z tej samej cząsteczki macierzystej co ranibizumab), który był stosowany niezgodnie z zaleceniami w leczeniu wysiękowej postaci AMD. Uważamy, że te PED będą podobnie reagować na leczenie ranibizumabem.