Undersøgelse for at undersøge sikkerheden og effektiviteten af ​​Ranibizumab hos patienter med koroidal neovaskularisering på grund af andre årsager end aldersrelateret makuladegeneration

Hypotese

1. At det er sikkert at behandle patienter med choroidal neovaskularisering (CNV) sekundært til andre årsager end aldersrelateret makuladegeneration (AMD) med ranibizumab
2. At behandling af CNV sekundært til andre årsager end AMD med ranibizumab er effektiv
3. At behandling af pigmentepitelløsninger (PED'er) sekundært til CNV fra AMD med ranibizumab er sikker
4. At behandling af pigmentepitelløsninger (PED'er) sekundært til CNV fra AMD med ranibizumab er effektiv

Mål

De primære mål for denne undersøgelse er:

• at undersøge sikkerheden og effekten af ​​Ranibizumab på mellemlang sigt i behandlingen af ​​CNV sekundært til andre årsager end AMD (f. angioide streger, pseudoxanthoma elasticum, traumer, makulære dystrofier, øjenbetændelse/choroiditis og idiopatiske årsager).
• at undersøge sikkerheden og effekten af ​​Ranibizumab på mellemlang sigt i behandlingen af ​​PED'er, der er sekundære til CNV fra AMD

Disse grupper af patienter er til dato blevet udelukket fra multicenterundersøgelserne, hvilket viser signifikant fordel ved Ranibizumab til behandling af AMD.

Strategisk mål

At udforske sikkerheden og effektiviteten af ​​intravitreal ranibizumab hos patienter med CNV på grund af andre årsager end AMD, for hvilke der i øjeblikket ikke findes nogen godkendt eller egnet behandling. Vores mål er også at undersøge sikkerheden og effektiviteten af ​​intravitreal ranibizumab hos patienter, hvor PED'er har været den primære manifestation af CNVM sekundært til AMD.

At bruge en behandlingsprotokol, hvor hyppigheden af ​​intraokulær injektion er minimeret.

Baggrund

Selvom stimuli, der inducerer choroidal neovaskularisering (CNV), er ukendte, er der beviser, der tyder på, at angiogene faktorer såsom vaskulær endothelial vækstfaktor (VEGF) og basal fibroblast vækstfaktor spiller en rolle i patogenesen af ​​CNV. VEGF er et polypeptid, der udskilles af det retinale pigmenterede epitel, som udøver en potent proliferativ effekt specifikt på vaskulære endotelceller. Tilstedeværelsen af ​​supernormale mængder af VEGF i kirurgisk udskåret human CNV giver bevis for, at VEGF bidrager til CNV-læsionsdannelse ved AMD og også i CNV på grund af andre årsager. I CNV har de nydannede kar en tendens til at lække blod og væske, hvilket forårsager symptomer på scotoma og metamorfopsi. De nye kar er ledsaget af spredning af fibrøst væv. Dette kompleks af nye kar og fibrøst væv kan ødelægge fotoreceptorer inden for 3 til 24 måneder. Samtidig med at CNV ødelægger nethindevæv, hvor det er dannet, kan læsionen fortsætte med at vokse i hele makulaen, hvilket resulterer i progressivt, alvorligt og irreversibelt synstab. Uden behandling vil de fleste berørte øjne have dårligt centralsyn inden for 2 år.

Ranibizumab er et anti-VEGF-antistoffragment, der blokerer VEGF-aktivitet hos patienter med neovaskulær AMD. Dets virkningsmekanisme involverer dannelse af et kompleks med VEGF og derved forhindre det i at binde til dets receptorer. Det er afledt af et 149 kDa modermurint monoklonalt anti-VEGF-antistof og består udelukkende af en 48 kDa enkelt antigenbindende del af det monoklonale antistof uden den konstante region; ranibizumab er således cirka en tredjedel af størrelsen af ​​antistoffet i fuld længde. Med denne reducerede størrelse er ranibizumab i stand til at trænge mere effektivt gennem de mange retinale cellelag efter intravitreal injektion sammenlignet med en fuldlængde MAb (Mordenti et al, 1999).

Mere end 900 patienter er blevet behandlet med ranibizumabin kliniske forsøg til dato. Den er nu registreret til brug i USA og er tilgængelig i Australien under en særlig adgangsordning. Resultater har vist, at ranibizumab er sikkert og veltolereret. Almindelige okulære bivirkninger var milde til moderate og omfattede konjunktival blødning, øjensmerter og glaslegemet flydere. Alvorlige okulære bivirkninger var ikke almindelige (<1%) og omfattede uveitis og endophthalmitis. Der er ikke observeret nogen mærkbare mønstre for ændringer i cirkulerende niveauer af VEGF. I undersøgelser med flere doser oplevede størstedelen af ​​patienterne ringe eller ingen ændring i intraokulært tryk (lOP) efter behandling. Effekt i behandlingen af ​​CNV sekundært til AMD er også blevet påvist i flere undersøgelser. I et nyligt fase III-studie undgik ca. 95 % af patienterne behandlet med ranibizumab moderat synstab sammenlignet med 62 % i den sham-kontrollerede gruppe, mens 71-75 % opretholdt eller forbedrede synet sammenlignet med 29 % i den sham-kontrollerede gruppe ved 12. måneder. Synet forbedredes med mere end 15 bogstaver hos 25 % af patienterne behandlet med 0,3 mg ranibizumab og 34 % af patienterne behandlet med 0,5 mg ranibizumab sammenlignet med 5 % af patienterne i den sham-kontrollerede gruppe. Denne behandlingsfordel observeret efter 12 måneder blev opretholdt til 24 måneder.

Subretinal choroidal neovaskularisering (CNV) kan forekomme på grund af andre tilstande end AMD såsom pseudoxanthoma elasticum, traumer, makulær dystrofier og choroiditis (betændelse i årehinden). Ofte er patienter med CNV på grund af andre tilstande end AMD som de nævnte relativt unge sammenlignet med dem uden AMD og har meget større chance for at bevare et godt syn, hvis CNV kan kontrolleres. I øjeblikket er de eneste tilgængelige behandlinger for disse patientgrupper fotodynamisk terapi (PDT) med Visudyne eller konventionel laserterapi. Ingen af ​​disse behandlinger giver dog meget håb om at forbedre synet. Vores erfaring med at bruge PDT med Visudyne hos disse individer er, at disse ikke-AMD-behandlinger har brug for langt færre behandlinger i forhold til de patienter med AMD, og ​​at deres endelige synsstyrke er meget større. I betragtning af at CNV sekundært til andre årsager reagerer på PDT, ekstrapolerer vi, at disse CNV vil reagere på den nye generation af anti-vaskulære endotelvækstfaktorer (VEGF) midler såsom Ranibizumab, der har vist sig at være effektive i behandlingen af ​​CNV sekundær til AMD.

Til dato har alle multicenterforsøg med ranibizumab udelukket disse ikke-AMD-patienter, hvilket begrænser deres adgang til den nye generation af intravitreale anti-VEGF-behandlinger.

CNV sekundært til AMD kan resultere i pigmentepitelløsninger (PED'er), der kan føre til det samme ødelæggende tab af syn. PED'er har altid været svære at behandle, ofte fordi de river som et resultat af enhver behandling som PDT eller laser. Til dato er der ingen dokumenteret behandling for denne relativt almindelige præsentation af CNV sekundært til AMD. De har altid været udelukket fra de multicentrerede internationale undersøgelser med Ranibizumab, fordi det aktive område af CNV ikke udgjorde mere end 50 % af læsionen. Dette skyldes, at pigmentepitelløsningen betragtes som en del af læsionen, men ikke betragtes som en aktiv del af læsionen. Som sådan er meget lidt information kendt om potentialet for effektiv behandling med den nye generation af anti-VEGF-lægemidler.

Der har været case-rapporter om opløsning af PED'er og forbedring af synet efter behandling med Bevacizumab (afledt af det samme modermolekyle som ranibizumab), som er blevet brugt i en off-label-indstilling til behandling af våd AMD. Vi mener, at disse PED'er på samme måde vil reagere på behandling med ranibizumab.