Studie zkoumající bezpečnost a účinnost ranibizumabu u pacientů s choroidální neovaskularizací v důsledku jiných příčin než věkem podmíněné makulární degenerace

Hypotéza

1. že je bezpečné léčit ranibizumabem pacienty s choroidální neovaskularizací (CNV) sekundární z jiných příčin než s věkem podmíněnou makulární degenerací (AMD)
2. Léčba CNV sekundární k jiným příčinám než AMD ranibizumabem je účinná
3. Léčba odchlípení pigmentového epitelu (PED) sekundárního k CNV z AMD ranibizumabem je bezpečná
4. Léčba odchlípení pigmentového epitelu (PED) sekundárního k CNV z AMD ranibizumabem je účinná

Cíle

Primární cíle této studie jsou:

• prozkoumat střednědobou bezpečnost a účinnost ranibizumabu při léčbě CNV sekundární k jiným příčinám než AMD (např. angioidní pruhy, pseudoxanthoma elasticum, trauma, makulární dystrofie, oční zánět/choroiditida a idiopatické příčiny).
• prozkoumat střednědobou bezpečnost a účinnost ranibizumabu při léčbě PED, které jsou sekundární k CNV z AMD

Tyto skupiny pacientů byly dosud vyloučeny z multicentrických studií, které prokázaly významný přínos ranibizumabu v léčbě AMD.

Strategický cíl

Prozkoumat bezpečnost a účinnost intravitreálního ranibizumabu u pacientů s CNV způsobenou jinými příčinami než AMD, pro kterou v současné době neexistuje žádná schválená nebo vhodná léčba. Naším cílem je také prozkoumat bezpečnost a účinnost intravitreálního ranibizumabu u pacientů, u nichž byly PED primárním projevem CNVM sekundární k AMD.

Používat léčebný protokol, ve kterém je frekvence nitroočních injekcí minimalizována.

Pozadí

Ačkoli stimuly, které indukují choroidální neovaskularizaci (CNV) nejsou známy, existují důkazy naznačující, že angiogenní faktory, jako je vaskulární endoteliální růstový faktor (VEGF) a základní fibroblastový růstový faktor, hrají roli v patogenezi CNV. VEGF je polypeptid vylučovaný retinálním pigmentovým epitelem, který má silný proliferační účinek specificky na vaskulární endoteliální buňky. Přítomnost nadpřirozených množství VEGF v chirurgicky vyříznuté lidské CNV poskytuje důkaz, že VEGF přispívá k tvorbě lézí CNV u AMD a také u CNV z jiných příčin. U CNV mají nově vytvořené cévy tendenci prosakovat krev a tekutinu, což způsobuje příznaky skotomu a metamorfopsie. Nové cévy jsou doprovázeny proliferací vazivové tkáně. Tento komplex nových cév a vazivové tkáně může zničit fotoreceptory během 3 až 24 měsíců. Ve stejné době, kdy CNV ničí tkáň sítnice tam, kde se vytvořila, může léze pokračovat v růstu v celé makule, což má za následek progresivní, těžkou a nevratnou ztrátu zraku. Bez léčby bude mít většina postižených očí do 2 let špatné centrální vidění.

Ranibizumab je fragment protilátky proti VEGF, který blokuje aktivitu VEGF u pacientů s neovaskulární AMD. Mechanismus jeho účinku spočívá ve vytvoření komplexu s VEGF, čímž se zabrání jeho vazbě na jeho receptory. Je odvozen od 149kDa rodičovské myší monoklonální anti-VEGF protilátky a sestává pouze z 48kDa jediné antigen-vazebné části této monoklonální protilátky bez konstantní oblasti; ranibizumab má tedy přibližně jednu třetinu velikosti protilátky plné délky. S touto zmenšenou velikostí je ranibizumab schopen po intravitreální injekci pronikat účinněji mnoha vrstvami buněk sítnice ve srovnání s MAb plné délky (Mordenti et al, 1999).

Klinickými studiemi ranibizumabinu bylo dosud léčeno více než 900 pacientů. Nyní je registrován pro použití v USA a je k dispozici v Austrálii pod zvláštním přístupovým schématem. Výsledky ukázaly, že ranibizumab je bezpečný a dobře tolerovaný. Časté oční nežádoucí účinky byly mírné až středně závažné a zahrnovaly spojivkové krvácení, bolest oka a sklivce. Závažné oční nežádoucí příhody byly méně časté (<1 %) a zahrnovaly uveitidu a endoftalmitidu. Nebyly pozorovány žádné rozpoznatelné vzorce změn v cirkulujících hladinách VEGF. Ve studiích s více dávkami u většiny pacientů po léčbě došlo k malé nebo žádné změně nitroočního tlaku (lOP). V několika studiích byla také prokázána účinnost při léčbě CNV sekundární k AMD. V nedávné studii fáze III se přibližně 95 % pacientů léčených ranibizumabem vyhnulo středně těžké ztrátě zraku ve srovnání s 62 % ve skupině s falešnou kontrolou, zatímco 71–75 % si zachovalo nebo zlepšilo vidění ve srovnání s 29 % ve skupině s falešnou kontrolou ve 12. měsíce. Vize se zlepšila o více než 15 písmen u 25 % pacientů léčených 0,3 mg ranibizumabu a 34 % pacientů léčených 0,5 mg ranibizumabu ve srovnání s 5 % pacientů ve skupině s falešnou kontrolou. Tento léčebný přínos pozorovaný po 12 měsících byl zachován až do 24 měsíců.

Subretinální choroidální neovaskularizace (CNV) se může objevit v důsledku jiných stavů než AMD, jako je pseudoxanthoma elasticum, trauma, makulární dystrofie a choroiditida (zánět cévnatky). Často jsou pacienti s CNV způsobenými jinými stavy než AMD, jako jsou ty uvedené, relativně mladí ve srovnání s pacienty bez AMD a mají mnohem větší šanci na udržení dobrého zraku, pokud lze CNV kontrolovat. V současné době je pro tyto skupiny pacientů dostupná pouze fotodynamická terapie (PDT) s Visudynem nebo konvenční laserová terapie. Žádná z těchto léčeb však nenabízí velkou naději na zlepšení zraku. Naše zkušenost s použitím PDT s přípravkem Visudyne u těchto jedinců je taková, že ve srovnání s pacienty s AMD vyžadují tyto léčby bez AMD mnohem méně ošetření a že jejich konečná zraková ostrost je mnohem vyšší. Vzhledem k tomu, že CNV sekundární k jiným příčinám reaguje na PDT, extrapolujeme, že tyto CNV budou reagovat na novou generaci činidel proti vaskulárnímu endoteliálnímu růstovému faktoru (VEGF), jako je Ranibizumab, u nichž se ukázalo, že jsou účinné při léčbě sekundární CNV. na AMD.

Dosud všechny multicentrické studie s ranibizumabem vylučovaly tyto pacienty bez AMD, čímž omezovaly jejich přístup k nové generaci intravitreálních anti-VEGF léčby.

CNV sekundární k AMD může mít za následek odchlípení pigmentového epitelu (PED), které může vést ke stejně zničující ztrátě zraku. PED bylo vždy obtížné léčit, často proto, že se trhají v důsledku jakékoli léčby, jako je PDT nebo laser. K dnešnímu dni neexistuje žádná ověřená léčba této relativně běžné prezentace CNV sekundární k AMD. Z multicentrických mezinárodních studií s ranibizumabem byli vždy vyloučeni, protože aktivní oblast CNV netvořila více než 50 % léze. Je to proto, že odchlípení pigmentového epitelu je považováno za součást léze, ale není považováno za aktivní součást léze. Jako takové je známo jen velmi málo informací o potenciálu účinné léčby pomocí nové generace léků proti VEGF.

Byly hlášeny případy vymizení PED a zlepšení zraku po léčbě bevacizumabem (odvozeným ze stejné mateřské molekuly jako ranibizumab), který byl používán v off-label nastavení pro léčbu vlhké formy AMD. Věříme, že tyto PED budou podobně reagovat na léčbu ranibizumabem.