Исследование по изучению безопасности и эффективности ранибизумаба у пациентов с хориоидальной неоваскуляризацией, вызванной причинами, отличными от возрастной дегенерации желтого пятна

Гипотеза

1. Безопасно лечить ранибизумабом пациентов с хориоидальной неоваскуляризацией (ХНВ), вторичной по причинам, отличным от возрастной дегенерации желтого пятна (ВМД).
2. Эффективно лечение CNV, вторичного по причинам, отличным от AMD, ранибизумабом.
3. Что лечение ранибизумабом отслойки пигментного эпителия (PED), вторичного по отношению к CNV из-за AMD, является безопасным
4. Эффективно лечение отслойки пигментного эпителия (PED), вторичного по отношению к CNV от AMD, ранибизумабом.

Цели

Основными задачами этого исследования являются:

• для изучения среднесрочной безопасности и эффективности ранибизумаба при лечении ХНВ, вызванной причинами, отличными от ВМД (например, ангиоидные полоски, эластическая псевдоксантома, травма, дистрофия желтого пятна, воспаление/хориоидит глаза и идиопатические причины).
• исследовать среднесрочную безопасность и эффективность ранибизумаба при лечении ЭДС, которые являются вторичными по отношению к ХНВ от ВМД

Эти группы пациентов до настоящего времени были исключены из многоцентровых исследований, демонстрирующих значительные преимущества ранибизумаба при лечении ВМД.

Стратегическая цель

Изучить безопасность и эффективность интравитреального введения ранибизумаба у пациентов с ХНВ, вызванной причинами, отличными от ВМД, для которых в настоящее время нет утвержденного или подходящего лечения. Наша цель также состоит в том, чтобы изучить безопасность и эффективность интравитреального введения ранибизумаба у пациентов, у которых ЭДС были первичным проявлением ХНВМ, вторичной по отношению к ВМД.

Использовать протокол лечения, при котором частота внутриглазных инъекций сведена к минимуму.

Фон

Хотя стимулы, вызывающие хориоидальную неоваскуляризацию (CNV), неизвестны, есть данные, свидетельствующие о том, что ангиогенные факторы, такие как фактор роста эндотелия сосудов (VEGF) и основной фактор роста фибробластов, играют роль в патогенезе CNV. VEGF представляет собой полипептид, секретируемый пигментным эпителием сетчатки, который оказывает сильное пролиферативное действие, в частности, на эндотелиальные клетки сосудов. Присутствие сверхнормальных количеств VEGF в иссеченной хирургическим путем CNV человека свидетельствует о том, что VEGF способствует образованию повреждений CNV при AMD, а также в CNV, вызванном другими причинами. При CNV новообразованные сосуды имеют тенденцию к утечке крови и жидкости, вызывая симптомы скотомы и метаморфопсии. Новые сосуды сопровождаются разрастанием фиброзной ткани. Этот комплекс новых сосудов и фиброзной ткани может разрушить фоторецепторы в течение 3-24 месяцев. В то время как ХНВ разрушает ткань сетчатки в месте ее образования, поражение может продолжать расти по всей макуле, что приводит к прогрессирующей, тяжелой и необратимой потере зрения. Без лечения большинство пораженных глаз будут иметь плохое центральное зрение в течение 2 лет.

Ранибизумаб представляет собой фрагмент антитела против VEGF, который блокирует активность VEGF у пациентов с неоваскулярной ВМД. Его механизм действия включает образование комплекса с VEGF, что предотвращает его связывание с его рецепторами. Он получен из исходного мышиного моноклонального антитела против VEGF молекулярной массой 149 кДа и состоит исключительно из одной антигенсвязывающей части этого моноклонального антитела молекулярной массой 48 кДа без константной области; таким образом, ранибизумаб составляет примерно одну треть размера полноразмерного антитела. При таком уменьшенном размере ранибизумаб способен более эффективно проникать через многие слои клеток сетчатки после интравитреальной инъекции по сравнению с полноразмерным MAb (Mordenti et al, 1999).

К настоящему времени клинические испытания ранибизубина прошли более 900 пациентов. В настоящее время он зарегистрирован для использования в США и доступен в Австралии по специальной схеме доступа. Результаты показали, что ранибизумаб безопасен и хорошо переносится. Общие глазные побочные эффекты были легкими или умеренными и включали кровоизлияние в конъюнктиву, боль в глазах и плавающие помутнения в стекловидном теле. Серьезные нежелательные явления со стороны глаз встречались редко (<1%) и включали увеит и эндофтальмит. Заметных паттернов изменения уровня циркулирующего VEGF не наблюдалось. В исследованиях многократных доз у большинства пациентов внутриглазное давление (ВГД) после лечения практически не изменялось или не менялось. Эффективность лечения CNV вторичной по отношению к AMD также была продемонстрирована в нескольких исследованиях. В недавнем исследовании фазы III примерно у 95% пациентов, получавших ранибизумаб, удалось избежать умеренной потери зрения по сравнению с 62% в группе плацебо-контролируемой группы, в то время как у 71-75% сохранилось или улучшилось зрение по сравнению с 29% в плацебо-контролируемой группе в 12 месяцы. Зрение улучшилось более чем на 15 букв у 25% пациентов, получавших ранибизумаб в дозе 0,3 мг, и у 34% пациентов, получавших ранибизумаб в дозе 0,5 мг, по сравнению с 5% пациентов в плацебо-контролируемой группе. Эта польза от лечения, наблюдаемая через 12 месяцев, сохранялась до 24 месяцев.

Субретинальная хориоидальная неоваскуляризация (CNV) может возникать из-за других состояний, отличных от AMD, таких как эластическая псевдоксантома, травма, макулярная дистрофия и хориоидит (воспаление сосудистой оболочки). Часто пациенты с CNV из-за состояний, отличных от AMD, таких как упомянутые, относительно молоды по сравнению с пациентами без AMD, и имеют гораздо больше шансов сохранить хорошее зрение, если CNV можно контролировать. В настоящее время единственными методами лечения, доступными для этих групп пациентов, являются фотодинамическая терапия (ФДТ) с Visudyne или обычная лазерная терапия. Однако ни один из этих методов лечения не дает больших надежд на улучшение зрения. Наш опыт использования ФДТ с Visudyne у этих пациентов показывает, что по сравнению с пациентами с AMD эти методы лечения без AMD требуют гораздо меньшего количества процедур и что их окончательная острота зрения намного выше. Учитывая, что ХНВ, вторичные по другим причинам, реагируют на ФДТ, мы экстраполируем, что эти ХНВ будут реагировать на препараты нового поколения против сосудистого эндотелиального фактора роста (VEGF), такие как ранибизумаб, которые показали свою эффективность при лечении вторичной ХНВ. к АМД.

На сегодняшний день все многоцентровые исследования ранибизумаба исключали этих пациентов без ВМД, что ограничивало их доступ к новому поколению интравитреальных препаратов против VEGF.

CNV, вторичная по отношению к AMD, может привести к отслоению пигментного эпителия (PED), что может привести к такой же разрушительной потере зрения. ЭДС всегда было трудно лечить, часто потому, что они разрываются в результате любого лечения, такого как ФДТ или лазер. На сегодняшний день не существует проверенного лечения этого относительно распространенного проявления CNV, вторичного по отношению к AMD. Их всегда исключали из многоцентровых международных исследований ранибизумаба, поскольку активная область CNV не составляла более 50% поражения. Это связано с тем, что отслойка пигментного эпителия считается частью поражения, но не считается активной частью поражения. Таким образом, очень мало информации известно о возможностях эффективного лечения препаратами против VEGF нового поколения.

Имеются сообщения о случаях разрешения ЭДС и улучшения зрения после лечения бевацизумабом (полученным из той же исходной молекулы, что и ранибизумаб), который использовался не по прямому назначению для лечения влажной формы ВМД. Мы считаем, что эти ПЭД будут аналогичным образом реагировать на лечение ранибизумабом.