Studie om de veiligheid en werkzaamheid van ranibizumab te onderzoeken bij patiënten met choroïdale neovascularisatie als gevolg van andere oorzaken dan leeftijdsgebonden maculaire degeneratie

Hypothese

1. Dat het veilig is om patiënten met choroïdale neovascularisatie (CNV) secundair aan andere oorzaken dan leeftijdsgebonden maculaire degeneratie (LMD) te behandelen met ranibizumab
2. Dat behandeling van CNV secundair aan andere oorzaken dan AMD met ranibizumab effectief is
3. Dat behandeling van pigmentepitheelloslatingen (PED's) secundair aan CNV van AMD met ranibizumab veilig is
4. Dat behandeling van pigmentepitheelloslatingen (PED's) secundair aan CNV van AMD met ranibizumab effectief is

Doelstellingen

De primaire doelstellingen van deze studie zijn:

• om de veiligheid en werkzaamheid van Ranibizumab op middellange termijn te onderzoeken bij de behandeling van CNV secundair aan andere oorzaken dan AMD (bijv. angioïde strepen, pseudoxanthoma elasticum, trauma, maculadystrofieën, oogontsteking/choroiditis en idiopathische oorzaken).
• om de veiligheid en werkzaamheid van Ranibizumab op middellange termijn te onderzoeken bij de behandeling van PED's die secundair zijn aan CNV van AMD

Deze groepen patiënten zijn tot op heden uitgesloten van de multicentrische onderzoeken die een significant voordeel van Ranibizumab bij de behandeling van AMD aantoonden.

Strategisch doel

Om de veiligheid en werkzaamheid van intravitreale ranibizumab te onderzoeken bij patiënten met CNV vanwege andere oorzaken dan AMD waarvoor momenteel geen goedgekeurde of geschikte behandeling bestaat. Ons doel is ook om de veiligheid en werkzaamheid van intravitreale ranibizumab te onderzoeken bij patiënten bij wie PED's de primaire manifestatie zijn van de CNVM secundair aan AMD.

Een behandelingsprotocol gebruiken waarin de frequentie van intraoculaire injectie wordt geminimaliseerd.

Achtergrond

Hoewel de stimuli die choroïdale neovascularisatie (CNV) induceren onbekend zijn, zijn er aanwijzingen dat angiogene factoren zoals vasculaire endotheliale groeifactor (VEGF) en basale fibroblastgroeifactor een rol spelen bij de pathogenese van CNV. VEGF is een polypeptide dat wordt uitgescheiden door het retinale gepigmenteerde epitheel dat een krachtig proliferatief effect uitoefent, specifiek op vasculaire endotheelcellen. De aanwezigheid van supernormale hoeveelheden VEGF in chirurgisch weggesneden menselijke CNV levert bewijs dat VEGF bijdraagt ​​aan de vorming van CNV-laesies bij AMD en ook bij CNV vanwege andere oorzaken. Bij CNV hebben de nieuw gevormde vaten de neiging om bloed en vocht te lekken, wat symptomen van scotoom en metamorfopsie veroorzaakt. De nieuwe vaten gaan gepaard met proliferatie van fibreus weefsel. Dit complex van nieuwe vaten en vezelachtig weefsel kan fotoreceptoren binnen 3 tot 24 maanden vernietigen. Op hetzelfde moment dat CNV netvliesweefsel vernietigt waar het zich heeft gevormd, kan de laesie door de macula blijven groeien, wat resulteert in progressief, ernstig en onomkeerbaar verlies van gezichtsvermogen. Zonder behandeling zullen de meeste aangetaste ogen binnen 2 jaar een slecht centraal zicht hebben.

Ranibizumab is een anti-VEGF-antilichaamfragment dat de VEGF-activiteit blokkeert bij patiënten met neovasculaire AMD. Het werkingsmechanisme omvat de vorming van een complex met VEGF, waardoor wordt voorkomen dat het zich aan zijn receptoren bindt. Het is afgeleid van een monoklonaal anti-VEGF-antilichaam van de muis van 149 kDa en bestaat uitsluitend uit een enkel antigeen-bindend deel van 48 kDa van dat monoklonale antilichaam zonder het constante gebied; ranibizumab is dus ongeveer een derde van de grootte van het antilichaam van volledige lengte. Met deze kleinere omvang kan ranibizumab na intravitreale injectie efficiënter door de vele cellagen van het netvlies dringen in vergelijking met een MAb van volledige lengte (Mordenti et al, 1999).

Tot op heden zijn meer dan 900 patiënten behandeld met ranibizumabin clinicla-onderzoeken. Het is nu geregistreerd voor gebruik in de VS en is beschikbaar in Australië onder een speciaal toegangsschema. De resultaten hebben aangetoond dat ranibizumab veilig is en goed wordt verdragen. Vaak voorkomende oculaire bijwerkingen waren mild tot matig en omvatten conjunctivale bloeding, oogpijn en glasvochtdrijvers. Ernstige oculaire bijwerkingen kwamen soms voor (<1%) en omvatten uveïtis en endoftalmitis. Er zijn geen waarneembare patronen van verandering in circulerende niveaus van VEGF waargenomen. In onderzoeken met meerdere doses ondervond de meerderheid van de patiënten weinig of geen verandering in de intraoculaire druk (lOP) na de behandeling. Werkzaamheid bij de behandeling van CNV secundair aan AMD is ook in verschillende onderzoeken aangetoond. In een recent fase III-onderzoek voorkwam ongeveer 95% van de met ranibizumab behandelde patiënten matig verlies van het gezichtsvermogen vergeleken met 62% in de sham-gecontroleerde groep, terwijl 71-75% het gezichtsvermogen behield of verbeterde vergeleken met 29% in de sham-gecontroleerde groep op 12-jarige leeftijd. maanden. Het gezichtsvermogen verbeterde met meer dan 15 letters bij 25% van de patiënten behandeld met 0,3 mg ranibizumab en bij 34% van de patiënten behandeld met 0,5 mg ranibizumab vergeleken met 5% van de patiënten in de sham-gecontroleerde groep. Dit behandelingsvoordeel dat na 12 maanden werd waargenomen, hield aan tot 24 maanden.

Subretinale choroïdale neovascularisatie (CNV) kan optreden als gevolg van andere aandoeningen dan AMD, zoals pseudoxanthoma elasticum, trauma, maculaire dystrofieën en choroiditis (ontsteking van het vaatvlies). Vaak zijn patiënten met CNV als gevolg van andere aandoeningen dan AMD, zoals de genoemde, relatief jong in vergelijking met patiënten zonder AMD, en hebben ze een veel grotere kans om goed te blijven zien als de CNV onder controle kan worden gehouden. Momenteel zijn de enige beschikbare behandelingen voor deze patiëntengroepen fotodynamische therapie (PDT) met Visudyne of conventionele lasertherapie. Geen van deze behandelingen biedt echter veel hoop op verbetering van het gezichtsvermogen. Onze ervaring met het gebruik van PDT met Visudyne bij deze personen is dat, in vergelijking met die patiënten met AMD, deze niet-AMD-behandelingen veel minder behandelingen nodig hebben en dat hun uiteindelijke gezichtsscherpte veel groter is. Aangezien CNV secundair aan andere oorzaken wel reageert op PDT, extrapoleren we dat deze CNV zullen reageren op de nieuwe generatie antivasculaire endotheliale groeifactor (VEGF) middelen zoals Ranibizumab waarvan is aangetoond dat ze effectief zijn bij de behandeling van CNV secundair. naar AMD.

Tot op heden hebben alle multicentrische onderzoeken met ranibizumab deze niet-AMD-patiënten uitgesloten, waardoor hun toegang tot de nieuwe generatie intravitreale anti-VEGF-behandelingen wordt beperkt.

CNV secundair aan AMD kan resulteren in pigmentepitheelloslatingen (PED's) die kunnen leiden tot hetzelfde verwoestende verlies van gezichtsvermogen. PED's zijn altijd moeilijk te behandelen geweest, vaak omdat ze scheuren als gevolg van een behandeling zoals PDT of laser. Tot op heden is er geen bewezen behandeling voor deze relatief veel voorkomende presentatie van CNV secundair aan AMD. Ze zijn altijd uitgesloten van de multicentrische internationale onderzoeken met Ranibizumab omdat het actieve gebied van CNV niet meer dan 50% van de laesie uitmaakte. Dit komt omdat de loslating van het pigmentepitheel wordt beschouwd als onderdeel van de laesie, maar niet als een actief onderdeel van de laesie. Als zodanig is er zeer weinig informatie bekend over het potentieel voor een effectieve behandeling met de nieuwe generatie anti-VEGF-geneesmiddelen.

Er zijn gevallen gemeld van het verdwijnen van PED's en verbetering van het gezichtsvermogen na behandeling met Bevacizumab (afgeleid van hetzelfde moedermolecuul als ranibizumab) dat in een off-label setting is gebruikt voor de behandeling van natte AMD. Wij zijn van mening dat deze PED's op dezelfde manier zullen reageren op behandeling met ranibizumab.