Tutkimus ranibizumabin turvallisuuden ja tehon tutkimiseksi potilailla, joilla on suonikalvon uudissuonittumista muista syistä kuin ikään liittyvästä silmänpohjan rappeutumisesta

Hypoteesi

1. Että on turvallista hoitaa ranibitsumabilla potilaita, joilla on suonikalvon uudissuonittuminen (CNV), joka johtuu muista syistä kuin ikään liittyvästä silmänpohjan rappeumasta (AMD)
2. Muiden syiden kuin AMD:n aiheuttaman CNV:n hoito ranibitsumabilla on tehokasta
3. AMD:n aiheuttaman CNV:n aiheuttamien pigmenttiepiteeliirromien (PED) hoito ranibitsumabilla on turvallista
4. AMD:n aiheuttaman CNV:n aiheuttamien pigmenttiepiteeliirromien (PED) hoito ranibitsumabilla on tehokasta

Tavoitteet

Tämän tutkimuksen ensisijaiset tavoitteet ovat:

• tutkia ranibitsumabin keskipitkän aikavälin turvallisuutta ja tehoa CNV:n hoidossa, joka johtuu muista syistä kuin AMD:stä (esim. angioidit, pseudoxanthoma elasticum, trauma, makuladystrofiat, silmätulehdus/suonitulehdus ja idiopaattiset syyt).
• tutkia ranibitsumabin keskipitkän aikavälin turvallisuutta ja tehoa AMD:n aiheuttaman CNV:n aiheuttamien PED-sairauksien hoidossa

Nämä potilasryhmät on tähän mennessä jätetty pois monikeskustutkimuksista, jotka osoittavat ranibitsumabin merkittävän hyödyn AMD:n hoidossa.

Strateginen tavoite

Selvittää lasiaisensisäisen ranibitsumabin turvallisuutta ja tehoa potilailla, joilla on CNV johtuen muista syistä kuin AMD:stä, jolle ei tällä hetkellä ole hyväksyttyä tai sopivaa hoitoa. Tavoitteemme on myös tutkia lasiaisensisäisen ranibitsumabin turvallisuutta ja tehoa potilailla, joilla PED:t ovat olleet AMD:n sekundaarisen CNVM:n ensisijainen ilmentymä.

Käyttää hoitoprotokollaa, jossa silmänsisäisten injektioiden tiheys on minimoitu.

Tausta

Vaikka suonikalvon neovaskularisaatiota (CNV) indusoivat ärsykkeet ovat tuntemattomia, on näyttöä siitä, että angiogeeniset tekijät, kuten verisuonten endoteelikasvutekijä (VEGF) ja perusfibroblastikasvutekijä, näyttelevät roolia CNV:n patogeneesissä. VEGF on verkkokalvon pigmentoituneen epiteelin erittämä polypeptidi, jolla on voimakas proliferatiivinen vaikutus spesifisesti verisuonten endoteelisoluihin. Ylinormaalien VEGF-määrien läsnäolo kirurgisesti leikatussa ihmisen CNV:ssä osoittaa, että VEGF myötävaikuttaa CNV-leesion muodostumiseen AMD:ssä ja myös CNV:ssä muista syistä johtuen. CNV:ssä äskettäin muodostuneilla verisuonilla on taipumus vuotaa verta ja nestettä, mikä aiheuttaa skotooman ja metamorfopian oireita. Uusiin suoniin liittyy kuitukudoksen lisääntyminen. Tämä uusien verisuonten ja kuitukudoksen kompleksi voi tuhota fotoreseptorit 3–24 kuukaudessa. Samaan aikaan, kun CNV tuhoaa verkkokalvon kudosta siellä, missä se on muodostunut, vaurio voi jatkaa kasvuaan koko makulan alueella, mikä johtaa etenevään, vakavaan ja peruuttamattomaan näönmenetykseen. Ilman hoitoa useimpien sairastuneiden silmien keskusnäkemys on huono kahden vuoden kuluessa.

Ranibitsumabi on anti-VEGF-vasta-ainefragmentti, joka estää VEGF:n aktiivisuuden potilailla, joilla on neovaskulaarinen AMD. Sen vaikutusmekanismiin kuuluu kompleksin muodostaminen VEGF:n kanssa, mikä estää sitä sitoutumasta reseptoreihinsa. Se on peräisin 149 kDa:n alkuperäisestä hiiren monoklonaalisesta anti-VEGF-vasta-aineesta ja koostuu yksinomaan tuon monoklonaalisen vasta-aineen 48 kDa:n yksittäisestä antigeeniä sitovasta osasta ilman vakioaluetta; näin ollen ranibitsumabi on noin kolmannes täyspitkän vasta-aineen koosta. Tämän pienennetyn koon ansiosta ranibitsumabi pystyy tunkeutumaan tehokkaammin verkkokalvon monien solukerrosten läpi lasiaisensisäisen injektion jälkeen verrattuna täyspitkään MAb:hen (Mordenti et al, 1999).

Yli 900 potilasta on hoidettu ranibitsumabiinin kliinisillä tutkimuksilla tähän mennessä. Se on nyt rekisteröity käytettäväksi Yhdysvalloissa ja on saatavilla Australiassa erityisellä käyttöoikeusjärjestelmällä. Tulokset ovat osoittaneet, että ranibitsumabi on turvallinen ja hyvin siedetty. Yleiset silmien sivuvaikutukset olivat lieviä tai kohtalaisia, ja niihin kuuluivat sidekalvon verenvuoto, silmäkipu ja lasiaisen kelluminen. Vakavat silmähaittatapahtumat olivat harvinaisia ​​(<1 %), ja niihin kuuluivat uveiitti ja endoftalmiitti. Mitään havaittavia muutoskuvioita verenkierrossa olevissa VEGF-tasoissa ei ole havaittu. Useita annoksia koskevissa tutkimuksissa suurimmalla osalla potilaista silmänpaineessa (lOP) oli vain vähän tai ei lainkaan muutosta hoidon jälkeen. Tehokkuus AMD:n sekundaarisen CNV:n hoidossa on myös osoitettu useissa tutkimuksissa. Äskettäin tehdyssä III vaiheen tutkimuksessa noin 95 % ranibitsumabilla hoidetuista potilaista vältti kohtalaisesta näönmenetyksestä verrattuna 62 %:iin valekontrolloidussa ryhmässä, kun taas 71–75 % säilytti tai parani näkökykyä verrattuna 29 %:iin valekontrolloidussa ryhmässä 12-vuotiaana. kuukaudet. Näkö parani yli 15 kirjaimella 25 %:lla potilaista, joita hoidettiin 0,3 mg:lla ranibitsumabia, ja 34 %:lla potilaista, joita hoidettiin 0,5 mg:lla ranibitsumabia, verrattuna 5 %:iin valekontrolloidun ryhmän potilaista. Tämä 12 kuukauden kohdalla havaittu hoidon hyöty säilyi 24 kuukauden ajan.

Subretinaalinen suonikalvon uudissuonittuminen (CNV) voi johtua muista sairauksista kuin AMD:stä, kuten pseudoxanthoma elasticum, trauma, makuladystrofiat ja suonikalvontulehdus (suonikalvon tulehdus). Usein potilaat, joilla on CNV johtuen muista kuin AMD:stä, kuten mainituista, ovat suhteellisen nuoria verrattuna niihin, joilla ei ole AMD:tä, ja heillä on paljon suurempi mahdollisuus säilyttää hyvä näkö, jos CNV voidaan hallita. Tällä hetkellä ainoat näille potilasryhmille saatavilla olevat hoidot ovat fotodynaaminen hoito (PDT) Visudynella tai tavanomainen laserhoito. Kumpikaan näistä hoidoista ei kuitenkaan tarjoa paljon toivoa näön parantamisesta. Kokemuksemme PDT:n käytöstä Visudynen kanssa näillä henkilöillä on, että verrattuna AMD-potilaisiin nämä muut kuin AMD-hoidot tarvitsevat paljon vähemmän hoitoja ja että heidän lopullinen näöntarkkuus on paljon suurempi. Koska CNV toissijainen muihin syihin nähden reagoi PDT:hen, ekstrapoloimme, että nämä CNV reagoivat uuden sukupolven VEGF-aineisiin, kuten ranibitsumabiin, joiden on osoitettu olevan tehokkaita sekundaarisen CNV:n hoidossa. AMD:lle.

Tähän mennessä kaikki ranibitsumabilla tehdyt monikeskustutkimukset ovat sulkeneet pois nämä ei-AMD-potilaat, mikä rajoittaa heidän pääsyään uuden sukupolven intravitreaalisiin anti-VEGF-hoitoihin.

AMD:n sekundaarinen CNV voi johtaa pigmenttiepiteelin irtautumiseen (PED), joka voi johtaa samaan tuhoisaan näön menetykseen. PED:itä on aina ollut vaikea hoitaa, koska ne repeytyvät minkä tahansa hoidon, kuten PDT:n tai laserin, seurauksena. Toistaiseksi ei ole todistettua hoitoa tälle suhteellisen yleiselle AMD:n sekundaariselle CNV-muodolle. Ne on aina jätetty pois monikeskisistä kansainvälisistä ranibitsumabin tutkimuksista, koska CNV:n aktiivinen alue ei muodostanut enempää kuin 50 % vauriosta. Tämä johtuu siitä, että pigmenttiepiteelin irtoamista pidetään osana vauriota, mutta sitä ei pidetä leesion aktiivisena osana. Sellaisenaan tiedetään hyvin vähän tietoa tehokkaan hoidon mahdollisuuksista uuden sukupolven anti-VEGF-lääkkeillä.

On raportoitu tapausraportteja PED:ien häviämisestä ja näön paranemisesta bevasitsumabihoidon jälkeen (joka on peräisin samasta emomolekyylistä kuin ranibitsumabi), jota on käytetty märän AMD:n hoitoon poikkeavissa olosuhteissa. Uskomme, että nämä PED:t reagoivat samalla tavalla ranibitsumabihoitoon.