Studio per valutare la sicurezza e l'efficacia di ranibizumab in pazienti con neovascolarizzazione coroidale dovuta a cause diverse dalla degenerazione maculare legata all'età

Ipotesi

1. Che è sicuro trattare pazienti con neovascolarizzazione coroidale (CNV) secondaria a cause diverse dalla degenerazione maculare legata all'età (AMD) con ranibizumab
2. Che il trattamento della CNV secondaria a cause diverse dall'AMD con ranibizumab sia efficace
3. Che il trattamento dei distacchi epiteliali del pigmento (PED) secondari a CNV da AMD con ranibizumab è sicuro
4. Che il trattamento dei distacchi epiteliali del pigmento (PED) secondari a CNV da AMD con ranibizumab è efficace

Obiettivi

Gli obiettivi primari di questo studio sono:

• indagare la sicurezza e l'efficacia a medio termine di Ranibizumab nel trattamento della CNV secondaria a cause diverse dall'AMD (es. strie angioidi, pseudoxantoma elastico, trauma, distrofie maculari, infiammazione oculare/coroidite e cause idiopatiche).
• indagare la sicurezza e l'efficacia a medio termine di Ranibizumab nel trattamento dei PED secondari a CNV da AMD

Questi gruppi di pazienti sono stati finora esclusi dagli studi multicentrici che hanno dimostrato un significativo beneficio del ranibizumab nel trattamento dell'AMD.

Obiettivo strategico

Esplorare la sicurezza e l'efficacia del ranibizumab intravitreale nei pazienti con CNV dovuta a cause diverse dall'AMD per le quali attualmente non esiste un trattamento approvato o idoneo. Il nostro obiettivo è anche quello di esplorare la sicurezza e l'efficacia del ranibizumab intravitreale nei pazienti in cui i PED sono stati la manifestazione primaria del CNVM secondario all'AMD.

Utilizzare un protocollo di trattamento in cui la frequenza delle iniezioni intraoculari sia ridotta al minimo.

Sfondo

Sebbene gli stimoli che inducono la neovascolarizzazione coroidale (CNV) siano sconosciuti, ci sono prove che suggeriscono che fattori angiogenici come il fattore di crescita dell'endotelio vascolare (VEGF) e il fattore di crescita dei fibroblasti di base svolgono un ruolo nella patogenesi della CNV. VEGF è un polipeptide secreto dall'epitelio pigmentato retinico che esercita un potente effetto proliferativo in particolare sulle cellule endoteliali vascolari. La presenza di quantità supernormali di VEGF nella CNV umana escissa chirurgicamente fornisce la prova che il VEGF contribuisce alla formazione di lesioni CNV nell'AMD e anche nella CNV a causa di altre cause. Nella CNV, i vasi neoformati hanno la tendenza a perdere sangue e fluidi, causando sintomi di scotoma e metamorfopsia. I nuovi vasi sono accompagnati da proliferazione di tessuto fibroso. Questo complesso di nuovi vasi e tessuto fibroso può distruggere i fotorecettori entro 3-24 mesi. Nello stesso momento in cui la CNV sta distruggendo il tessuto retinico dove si è formata, la lesione può continuare a crescere in tutta la macula, con conseguente perdita della vista progressiva, grave e irreversibile. Senza trattamento, la maggior parte degli occhi colpiti avrà una scarsa visione centrale entro 2 anni.

Il ranibizumab è un frammento di anticorpo anti-VEGF che blocca l'attività del VEGF nei pazienti con AMD neovascolare. Il suo meccanismo d'azione prevede la formazione di un complesso con il VEGF, impedendogli così di legarsi ai suoi recettori. È derivato da un anticorpo monoclonale anti-VEGF murino progenitore da 149 kDa e consiste unicamente di una singola porzione legante l'antigene da 48 kDa di quell'anticorpo monoclonale senza la regione costante; quindi ranibizumab è circa un terzo delle dimensioni dell'anticorpo a lunghezza intera. Con queste dimensioni ridotte, il ranibizumab è in grado di penetrare in modo più efficiente attraverso i numerosi strati di cellule retiniche dopo l'iniezione intravitreale rispetto a un MAb a lunghezza intera (Mordenti et al, 1999).

Ad oggi più di 900 pazienti sono stati trattati con studi clinici con ranibizumabina. Ora è registrato per l'uso negli Stati Uniti ed è disponibile in Australia con uno schema di accesso speciale. I risultati hanno dimostrato che ranibizumab è sicuro e ben tollerato. Gli effetti collaterali oculari comuni erano da lievi a moderati e includevano emorragia congiuntivale, dolore oculare e corpi mobili vitreali. Gli eventi avversi oculari gravi erano non comuni (<1%) e comprendevano uveite ed endoftalmite. Non sono stati osservati modelli distinguibili di cambiamento nei livelli circolanti di VEGF. Negli studi con dosi multiple, la maggior parte dei pazienti ha manifestato variazioni minime o nulle della pressione intraoculare (LOP) dopo il trattamento. L'efficacia nel trattamento della CNV secondaria all'AMD è stata dimostrata anche in diversi studi. In un recente studio di fase III, circa il 95% dei pazienti trattati con ranibizumab ha evitato una moderata perdita della vista rispetto al 62% nel gruppo controllato con simulazione mentre il 71-75% ha mantenuto o migliorato la vista rispetto al 29% nel gruppo controllato con simulazione a 12 mesi. La visione è migliorata di oltre 15 lettere nel 25% dei pazienti trattati con 0,3 mg di ranibizumab e nel 34% dei pazienti trattati con 0,5 mg di ranibizumab rispetto al 5% dei pazienti nel gruppo controllato con sham. Questo beneficio del trattamento osservato a 12 mesi è stato mantenuto fino a 24 mesi.

La neovascolarizzazione coroideale sottoretinica (CNV) può verificarsi a causa di altre condizioni diverse dall'AMD come pseudoxantoma elastico, traumi, distrofie maculari e coroidite (infiammazione della coroide). Spesso, i pazienti con CNV dovuta a condizioni diverse dall'AMD come quelle menzionate sono relativamente giovani rispetto a quelli senza AMD e hanno maggiori possibilità di mantenere una buona visione se la CNV può essere controllata. Attualmente, gli unici trattamenti disponibili per questi gruppi di pazienti sono la terapia fotodinamica (PDT) con Visudyne o la terapia laser convenzionale. Nessuno di questi trattamenti, tuttavia, offre molte speranze di migliorare la vista. La nostra esperienza nell'uso della PDT con Visudyne in questi individui è che, rispetto a quei pazienti con AMD, questi trattamenti non AMD necessitano di molti meno trattamenti e che la loro acuità visiva finale è molto maggiore. Dato che la CNV secondaria ad altre cause risponde alla PDT, estrapoliamo che queste CNV risponderanno alla nuova generazione di agenti anti-fattore di crescita endoteliale vascolare (VEGF) come Ranibizumab che si sono dimostrati efficaci nel trattamento della CNV secondaria all'AMD.

Ad oggi, tutti gli studi multicentrici con ranibizumab hanno escluso questi pazienti non AMD, limitando così il loro accesso alla nuova generazione di trattamenti anti-VEGF intravitreali.

La CNV secondaria all'AMD può provocare distacchi epiteliali del pigmento (PED) che possono portare alla stessa devastante perdita della vista. I PED sono sempre stati difficili da trattare, spesso perché si strappano a seguito di qualsiasi trattamento come PDT o laser. Ad oggi non esiste un trattamento provato per questa presentazione relativamente comune di CNV secondaria all'AMD. Sono sempre stati esclusi dagli studi internazionali multicentrici con Ranibizumab perché l'area attiva della CNV non costituiva più del 50% della lesione. Questo perché il distacco epiteliale del pigmento è considerato parte della lesione ma non è considerato una parte attiva della lesione. Pertanto, si conoscono pochissime informazioni sul potenziale di un trattamento efficace con la nuova generazione di farmaci anti VEGF.

Sono stati segnalati casi di risoluzione di PED e miglioramento della vista dopo il trattamento con Bevacizumab (derivato dalla stessa molecola madre di ranibizumab) che è stato utilizzato in un contesto off-label per il trattamento dell'AMD umida. Riteniamo che questi PED risponderanno in modo simile al trattamento con ranibizumab.