Estudo para Investigar a Segurança e a Eficácia do Ranibizumabe em Pacientes com Neovascularização Coroidal Devido a Outras Causas Além da Degeneração Macular Relacionada à Idade

Hipótese

1. Que é seguro tratar pacientes com neovascularização coroidal (CNV) secundária a outras causas além da degeneração macular relacionada à idade (AMD) com ranibizumabe
2. Que o tratamento da CNV secundária a outras causas além da DMRI com ranibizumabe é eficaz
3. Que o tratamento de descolamentos epiteliais pigmentares (PEDs) secundários a CNV de AMD com ranibizumab é seguro
4. Que o tratamento de descolamentos epiteliais pigmentares (PEDs) secundários a CNV de AMD com ranibizumab é eficaz

Objetivos

Os objetivos primordiais deste estudo são:

• investigar a segurança e eficácia a médio prazo do Ranibizumab no tratamento da CNV secundária a outras causas que não a DMRI (p. estrias angioides, pseudoxantoma elástico, trauma, distrofias maculares, inflamação/coroidite ocular e causas idiopáticas).
• investigar a segurança e eficácia a médio prazo de Ranibizumabe no tratamento de DEPs secundárias à CNV da AMD

Até o momento, esses grupos de pacientes foram excluídos dos estudos multicêntricos que demonstraram benefício significativo do Ranibizumabe no tratamento da DMRI.

objetivo estratégico

Explorar a segurança e a eficácia do ranibizumabe intravítreo em pacientes com CNV devido a outras causas além da DMRI, para os quais atualmente não há tratamento aprovado ou adequado. Nosso objetivo também é explorar a segurança e a eficácia do ranibizumabe intravítreo em pacientes nos quais DEPs foram a manifestação primária de CNVM secundária à DMRI.

Usar um protocolo de tratamento no qual a frequência de injeção intraocular seja minimizada.

Fundo

Embora os estímulos que induzem a neovascularização coroidal (CNV) sejam desconhecidos, há evidências sugerindo que fatores angiogênicos, como o fator de crescimento endotelial vascular (VEGF) e o fator básico de crescimento de fibroblastos, desempenham um papel na patogênese da CNV. O VEGF é um polipeptídeo secretado pelo epitélio pigmentado da retina que exerce um potente efeito proliferativo especificamente nas células endoteliais vasculares. A presença de quantidades supernormais de VEGF em CNV humana excisada cirurgicamente fornece evidências de que o VEGF contribui para a formação de lesões de CNV em AMD e também em CNV devido a outras causas. Na CNV, os vasos recém-formados tendem a vazar sangue e fluido, causando sintomas de escotoma e metamorfopsia. Os novos vasos são acompanhados de proliferação de tecido fibroso. Este complexo de novos vasos e tecido fibroso pode destruir os fotorreceptores dentro de 3 a 24 meses. Ao mesmo tempo em que a CNV está destruindo o tecido retiniano onde se formou, a lesão pode continuar a crescer por toda a mácula, resultando em perda de visão progressiva, grave e irreversível. Sem tratamento, a maioria dos olhos afetados terá visão central ruim dentro de 2 anos.

O ranibizumabe é um fragmento de anticorpo anti-VEGF que bloqueia a atividade do VEGF em pacientes com DMRI neovascular. Seu mecanismo de ação envolve a formação de um complexo com o VEGF, impedindo-o de se ligar aos seus receptores. É derivado de um anticorpo monoclonal anti-VEGF murino parental de 149 kDa e consiste apenas em uma porção de ligação ao antígeno único de 48 kDa desse anticorpo monoclonal sem a região constante; assim, o ranibizumab tem aproximadamente um terço do tamanho do anticorpo completo. Com este tamanho reduzido, o ranibizumab é capaz de penetrar de forma mais eficiente através das muitas camadas de células da retina após a injeção intravítrea em comparação com um MAb de comprimento total (Mordenti et al, 1999).

Mais de 900 pacientes foram tratados com ensaios clínicos de ranibizumabina até o momento. Ele agora está registrado para uso nos Estados Unidos e está disponível na Austrália sob um esquema de acesso especial. Os resultados mostraram que o ranibizumab é seguro e bem tolerado. Os efeitos colaterais oculares comuns foram leves a moderados e incluíram hemorragia conjuntival, dor ocular e moscas volantes vítreas. Eventos adversos oculares graves foram incomuns (<1%) e incluíram uveíte e endoftalmite. Não foram observados padrões discerníveis de mudança nos níveis circulantes de VEGF. Em estudos de dose múltipla, a maioria dos pacientes experimentou pouca ou nenhuma alteração na pressão intraocular (PIO) após o tratamento. A eficácia no tratamento da NVC secundária à DMRI também foi demonstrada em vários estudos. Em um estudo recente de fase III, aproximadamente 95% dos pacientes tratados com ranibizumabe evitaram a perda moderada da visão em comparação com 62% no grupo controlado por simulação, enquanto 71-75% mantiveram ou melhoraram a visão em comparação com 29% no grupo controlado por simulação aos 12 meses. A visão melhorou em mais de 15 letras em 25% dos pacientes tratados com 0,3 mg de ranibizumabe e 34% dos pacientes tratados com 0,5 mg de ranibizumabe em comparação com 5% dos pacientes no grupo de controle simulado. Este benefício do tratamento observado aos 12 meses manteve-se até aos 24 meses.

A neovascularização coróide sub-retiniana (CNV) pode ocorrer devido a outras condições além da DMRI, como pseudoxantoma elástico, trauma, distrofias maculares e coroidite (inflamação da coróide). Freqüentemente, pacientes com CNV devido a outras condições além da AMD, como as mencionadas, são relativamente jovens em comparação com aqueles sem AMD e têm uma chance muito maior de manter uma boa visão se a CNV puder ser controlada. Atualmente, os únicos tratamentos disponíveis para esses grupos de pacientes são a terapia fotodinâmica (PDT) com Visudyne ou terapia a laser convencional. Nenhum desses tratamentos, no entanto, oferece muita esperança de melhorar a visão. Nossa experiência de usar PDT com Visudyne nesses indivíduos é que, em relação aos pacientes com AMD, esses tratamentos não AMD precisam de muito menos tratamentos e sua acuidade visual final é muito maior. Dado que a CNV secundária a outras causas responde à PDT, extrapolamos que essas CNV responderão à nova geração de agentes anti-fator de crescimento endotelial vascular (VEGF), como Ranibizumab, que demonstraram ser eficazes no tratamento da CNV secundária para AMD.

Até o momento, todos os ensaios multicêntricos com ranibizumabe excluíram esses pacientes sem DMRI, limitando assim seu acesso à nova geração de tratamentos intravítreos anti-VEGF.

A CNV secundária à AMD pode resultar em descolamentos epiteliais pigmentares (PEDs) que podem levar à mesma perda de visão devastadora. Os PEDs sempre foram difíceis de tratar, muitas vezes porque rasgam como resultado de qualquer tratamento, como PDT ou laser. Até o momento, não há tratamento comprovado para esta apresentação relativamente comum de CNV secundária à AMD. Eles sempre foram excluídos dos estudos internacionais multicêntricos com Ranibizumab porque a área ativa da CNV não compunha mais de 50% da lesão. Isso ocorre porque o descolamento do epitélio pigmentar é considerado parte da lesão, mas não é considerado parte ativa da lesão. Como tal, muito pouca informação é conhecida sobre o potencial de tratamento eficaz com a nova geração de medicamentos anti-VEGF.

Houve relatos de casos de resolução de DEPs e melhora da visão após o tratamento com Bevacizumabe (derivado da mesma molécula parental do ranibizumabe) que foi usado em um cenário off-label para o tratamento de DMRI exsudativa. Acreditamos que esses PEDs responderão de forma semelhante ao tratamento com ranibizumabe.