Eine Studie zur Bewertung der Sicherheit und Wirksamkeit des LentiGlobin BB305-Arzneimittelprodukts bei β-Thalassämie-Hauptteilnehmern
16. April 2019 aktualisiert von: bluebird bio
Eine Open-Label-Studie der Phase 1/2 zur Bewertung der Sicherheit und Wirksamkeit der Gentherapie bei Patienten mit β-Thalassämie Major durch Transplantation autologer CD34+-Zellen, die ex vivo mit einem lentiviralen βA-T87Q-Globin-Vektor transduziert wurden (LentiGlobin® BB305-Arzneimittelprodukt)
Dies ist eine nicht-randomisierte, offene Phase-1/2-Studie mit Einzeldosis an mehreren Standorten an bis zu 18 Teilnehmern (darunter mindestens 3 Jugendliche zwischen 12 und 17 Jahren einschließlich) mit β-Thalassämie major.
Die Studie wird die Sicherheit und Wirksamkeit der autologen hämatopoetischen Stammzelltransplantation (HSCT) unter Verwendung des Arzneimittelprodukts LentiGlobin BB305 [autologe CD34+ hämatopoetische Stammzellen, die mit dem lentiviralen LentiGlobin BB305-Vektor transduziert wurden, der das menschliche βA-T87Q-Globin-Gen kodiert] bewerten.
Studienübersicht
Status
Abgeschlossen
Bedingungen
Intervention / Behandlung
Detaillierte Beschreibung
Die Teilnahme des Subjekts an dieser Studie beträgt 2 Jahre.
Probanden, die sich für diese Studie anmelden, werden gebeten, an einer anschließenden Langzeit-Follow-up-Studie teilzunehmen, in der die Sicherheit und Wirksamkeit der Behandlung, die sie erhalten, bis zu 13 Jahre nach der Transplantation überwacht wird.
Studientyp
Interventionell
Einschreibung (Tatsächlich)
19
Phase
- Phase 2
- Phase 1
Kontakte und Standorte
Dieser Abschnitt enthält die Kontaktdaten derjenigen, die die Studie durchführen, und Informationen darüber, wo diese Studie durchgeführt wird.
Studienorte
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Sydney, Australien
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Bangkok, Thailand
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California
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Los Angeles, California, Vereinigte Staaten
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Oakland, California, Vereinigte Staaten
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Illinois
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Chicago, Illinois, Vereinigte Staaten
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Pennsylvania
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Philadelphia, Pennsylvania, Vereinigte Staaten
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Teilnahmekriterien
Forscher suchen nach Personen, die einer bestimmten Beschreibung entsprechen, die als Auswahlkriterien bezeichnet werden. Einige Beispiele für diese Kriterien sind der allgemeine Gesundheitszustand einer Person oder frühere Behandlungen.
Zulassungskriterien
Studienberechtigtes Alter
12 Jahre bis 35 Jahre (Kind, Erwachsene)
Akzeptiert gesunde Freiwillige
Nein
Studienberechtigte Geschlechter
Alle
Beschreibung
Einschlusskriterien:
- Teilnehmer, die zum Zeitpunkt der Einwilligung/Zustimmung zwischen 12 und einschließlich 35 Jahre alt sind und gegebenenfalls eine schriftliche Einwilligung/Zustimmung erteilen können.
- Diagnose von β-Thalassämie major und eine Vorgeschichte von mindestens 100 ml/kg/Jahr pRBCs oder ≥8 Transfusionen von pRBCs pro Jahr in den letzten 2 Jahren.
- Geeignet für eine allogene Knochenmarktransplantation.
- Behandelt und überwacht für mindestens die letzten 2 Jahre in einem spezialisierten Zentrum, das detaillierte Krankenakten, einschließlich der Transfusionsgeschichte, geführt hat.
Ausschlusskriterien:
- Positiv für das Vorhandensein des humanen Immundefizienzvirus Typ 1 oder 2 (HIV 1 und HIV 2).
- Eine Anzahl weißer Blutkörperchen (WBC) <3 × 10^9/L und/oder eine Thrombozytenzahl <100 × 10^9/L, sofern nicht auf Hypersplenismus zurückzuführen.
- Unkorrigierte Blutungsstörung.
- Jede frühere oder aktuelle Malignität oder myeloproliferative oder Immunschwächekrankheit.
- Unmittelbares Familienmitglied mit einem bekannten oder vermuteten familiären Krebssyndrom (einschließlich, aber nicht beschränkt auf erbliches Brust- und Eierstockkrebssyndrom, erbliches nicht-polypöses Darmkrebssyndrom und familiäre adenomatöse Polyposis).
- Erhalt eines allogenen Transplantats.
- Fortgeschrittene Lebererkrankung, einschließlich persistierender Aspartat-Transaminase (AST), Alanin-Transaminase (ALT) oder Gesamtbilirubinwert > 3 × der oberen Normgrenze, Leberbiopsie mit Nachweis einer Zirrhose, ausgedehnter überbrückender Fibrose oder aktiver Hepatitis.
- Nierenerkrankung mit einer berechneten Kreatinin-Clearance < 30 % des Normalwerts.
- Unkontrollierte Anfallsleiden.
- Diffusionskapazität von Kohlenmonoxid (DLco) < 50 % des Sollwerts (korrigiert für Hämoglobin).
- Ein kardiales T2* <10 ms durch Magnetresonanztomographie (MRT).
- Alle anderen Anzeichen einer schweren Eisenüberladung, die nach Ansicht des Ermittlers einen Ausschluss rechtfertigen.
- Klinisch signifikante pulmonale Hypertonie, definiert durch die Notwendigkeit einer fortlaufenden pharmakologischen Behandlung oder der konsequenten oder intermittierenden Anwendung von zusätzlichem Sauerstoff zu Hause.
- Teilnahme an einer anderen klinischen Studie mit einem Prüfpräparat innerhalb von 30 Tagen nach dem Screening.
- Jede frühere oder aktuelle maligne oder myeloproliferative Erkrankung.
- Vorheriger Erhalt einer Gentherapie.
Studienplan
Dieser Abschnitt enthält Einzelheiten zum Studienplan, einschließlich des Studiendesigns und der Messung der Studieninhalte.
Wie ist die Studie aufgebaut?
Designdetails
- Hauptzweck: Behandlung
- Zuteilung: N / A
- Interventionsmodell: Einzelgruppenzuweisung
- Maskierung: Keine (Offenes Etikett)
Waffen und Interventionen
Teilnehmergruppe / Arm |
Intervention / Behandlung |
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Experimental: LentiGlobin BB305 Arzneimittelprodukt
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Transplantation autologer hämatopoetischer Stammzellen, die mit dem lentiviralen Vektor LentiGlobin BB305 transduziert wurden.
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Was misst die Studie?
Primäre Ergebnismessungen
Ergebnis Maßnahme |
Maßnahmenbeschreibung |
Zeitfenster |
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Prozentsatz der Teilnehmer mit anhaltender Produktion von >=2,0 Gramm pro Deziliter (g/dl) Hämoglobin A (HbA) mit βA-T87Q-Globin (HbAT87Q) für die sechs Monate zwischen Monat 18 und Monat 24
Zeitfenster: Monat 18 bis Monat 24
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Der Prozentsatz der Teilnehmer mit einer anhaltenden Produktion von >=2,0 Gramm pro Deziliter (g/dl) Hämoglobin A (HbA) mit βA-T87Q-Globin (HbAT87Q) für 6 Monate (Monat 18 bis Monat 24) wurde angegeben.
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Monat 18 bis Monat 24
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Prozentsatz der Teilnehmer, die Transfusionsunabhängigkeit (TI) erreichten
Zeitfenster: Vom Zeitpunkt der Arzneimittelinfusion bis zu 24 Monate
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TI war definiert als ein gewichteter durchschnittlicher Hämoglobinwert (Hb) >= 9 g/dL ohne Transfusionen von Erythrozytenkonzentraten (pRBC) über einen kontinuierlichen Zeitraum von >= 12 Monaten zu einem beliebigen Zeitpunkt während der Studie nach der Infusion des LentiGlobin BB305-Arzneimittels.
Der Prozentsatz der Teilnehmer, die TI vom Zeitpunkt der Arzneimittelinfusion bis zu 24 Monaten erreichten, wurde angegeben.
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Vom Zeitpunkt der Arzneimittelinfusion bis zu 24 Monate
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Sekundäre Ergebnismessungen
Ergebnis Maßnahme |
Maßnahmenbeschreibung |
Zeitfenster |
|---|---|---|
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Prozentsatz der Teilnehmer, die in Monat 18 und Monat 24 Transfusionsunabhängigkeit (TI) erreichten
Zeitfenster: Monat 18, Monat 24
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TI war definiert als ein gewichteter Hb-Durchschnitt von >= 9 g/dl ohne pRBC-Transfusionen für einen kontinuierlichen Zeitraum von >= 12 Monaten zu einem beliebigen Zeitpunkt während der Studie nach der Infusion des Arzneimittels LentiGlobin BB305.
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Monat 18, Monat 24
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Dauer der Transfusionsunabhängigkeit (TI)
Zeitfenster: Vom Zeitpunkt der Arzneimittelinfusion bis zu 24 Monate
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TI war definiert als ein gewichteter Hb-Durchschnitt von >= 9 g/dl ohne pRBC-Transfusionen für einen kontinuierlichen Zeitraum von >= 12 Monaten zu einem beliebigen Zeitpunkt während der Studie nach der Infusion des Arzneimittels LentiGlobin BB305.
Der TI-Zeitraum beginnt, wenn die Teilnehmer in den vorangegangenen 60 Tagen ohne Transfusionen einen Hb >= 9 g/dl erreichen.
Die Dauer des TI wurde als die Zeit vom Beginn des TI (d. h.
erster Hb >= 9 g/dL ohne Transfusionen in den vorangegangenen 60 Tagen) bis zum letzten verfügbaren Hb, bei dem die TI-Kriterien noch erfüllt sind.
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Vom Zeitpunkt der Arzneimittelinfusion bis zu 24 Monate
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Zeit von der Infusion des Arzneimittels LentiGlobin BB305 bis zur letzten pRBC-Transfusion vor Erreichen der Transfusionsunabhängigkeit (TI)
Zeitfenster: Vom Zeitpunkt der Arzneimittelinfusion bis zu 24 Monate
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TI war definiert als ein gewichteter Hb-Durchschnitt von >= 9 g/dl ohne pRBC-Transfusionen für einen kontinuierlichen Zeitraum von >= 12 Monaten zu einem beliebigen Zeitpunkt während der Studie nach der Infusion des Arzneimittels LentiGlobin BB305.
Es wurde die Zeit von der Infusion des Arzneimittels LentiGlobin BB305 bis zur letzten pRBC-Transfusion vor Erreichen des TI angegeben.
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Vom Zeitpunkt der Arzneimittelinfusion bis zu 24 Monate
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Zeit von der Infusion des Arzneimittels LentiGlobin BB305 bis zum Erreichen der Transfusionsunabhängigkeit (TI)
Zeitfenster: Vom Zeitpunkt der Arzneimittelinfusion bis zu 24 Monate
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TI war definiert als ein gewichteter Hb-Durchschnitt von >= 9 g/dl ohne pRBC-Transfusionen für einen kontinuierlichen Zeitraum von >= 12 Monaten zu einem beliebigen Zeitpunkt während der Studie nach der Infusion des Arzneimittels LentiGlobin BB305.
Die Zeit von der Arzneimittelinfusion bis zum anfänglichen Erreichen des TI wurde als die Zeit von der Arzneimittelinfusion bis zum ersten Hb berechnet, bei dem ein Teilnehmer als TI deklariert werden kann.
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Vom Zeitpunkt der Arzneimittelinfusion bis zu 24 Monate
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Gewichtetes durchschnittliches Hämoglobin (Hb) während des Zeitraums der Transfusionsunabhängigkeit (TI)
Zeitfenster: Vom Zeitpunkt der Arzneimittelinfusion bis zu 24 Monate
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Der gewichtete durchschnittliche Hb ist eine durchschnittliche Fläche unter der Kurve während des TI-Zeitraums, vom Beginn des TI, wenn der Hb zum ersten Mal >= 9 g/dl ohne Transfusionen in den vorangegangenen 60 Tagen ist, bis zum letzten verfügbaren Hb, bei dem der TI Kriterien noch erfüllt.
TI war definiert als ein gewichteter Hb-Durchschnitt von >= 9 g/dl ohne pRBC-Transfusionen für einen kontinuierlichen Zeitraum von >= 12 Monaten zu einem beliebigen Zeitpunkt während der Studie nach der Infusion des Arzneimittels LentiGlobin BB305.
Der gewichtete Hb-Durchschnitt während des TI-Zeitraums wurde angegeben.
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Vom Zeitpunkt der Arzneimittelinfusion bis zu 24 Monate
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Prozentuale Veränderung gegenüber dem Ausgangswert in der annualisierten Anzahl von Transfusionen gepackter roter Blutkörperchen (pRBC) in Monat 24
Zeitfenster: Baseline, Monat 24
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Die auf das Jahr hochgerechnete Zahl der EK-Transfusionen über den 2-Jahres-Zeitraum vor der Arzneimittelinfusion wurde mit der auf das Jahr hochgerechneten Zahl der EK-Transfusionen im Zeitraum vom 6. bis zum 24. Monat nach der Arzneimittelinfusion verglichen und die prozentuale Veränderung angegeben.
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Baseline, Monat 24
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Prozentuale Veränderung gegenüber dem Ausgangswert des durchschnittlichen jährlichen Transfusionsvolumens der Erythrozytenkonzentrate (pRBC) in Monat 24
Zeitfenster: Baseline, Monat 24
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Das jährliche Volumen der EK-Transfusionen über den Zeitraum von 2 Jahren vor der Arzneimittelinfusion wurde mit dem jährlichen Volumen der EK-Transfusionen im Zeitraum von Monat 6 bis Monat 24 nach der Arzneimittelinfusion verglichen, und die prozentuale Veränderung gegenüber dem Ausgangswert wurde angegeben.
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Baseline, Monat 24
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Gewichteter durchschnittlicher Nadir Hämoglobin (Hb)
Zeitfenster: Baseline, Monat 6 bis Monat 24
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Der gewichtete durchschnittliche Hb-Nadir wurde als durchschnittliche Fläche unter der Kurve definiert, wo der Hb am nächsten, aber innerhalb von 3 Tagen vor einer Transfusion, als Hb-Nadir verwendet wird.
Bei einem Zeitraum von mehr als 60 Tagen ohne EK-Transfusion wurden alle Hb-Aufzeichnungen zwischen Tag 61 und dem Tag des letzten Besuchs bzw. der nächsten Transfusion (einschließlich) ebenfalls als Nadire gewertet.
Der gewichtete durchschnittliche Nadir Hb während des Zeitraums von Monat 6 bis Monat 24 wurde mit dem gewichteten durchschnittlichen Nadir Hb während der 2 Jahre vor der Einschreibung verglichen.
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Baseline, Monat 6 bis Monat 24
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Anzahl der Teilnehmer mit erfolgreicher Neutrophilentransplantation
Zeitfenster: Vom Zeitpunkt der Arzneimittelinfusion bis zu 24 Monate
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Neutrophilentransplantation wurde definiert als das Erreichen von 3 aufeinanderfolgenden absoluten Neutrophilenzahlen (ANC) >= 0,5 × 10^9/l an verschiedenen Tagen nach einem Posttransplantationswert von < 0,5 × 10^9/l innerhalb von 42 Tagen nach der Arzneimittelinfusion.
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Vom Zeitpunkt der Arzneimittelinfusion bis zu 24 Monate
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Zeit bis zur Neutrophilentransplantation
Zeitfenster: Vom Zeitpunkt der Arzneimittelinfusion bis zu 24 Monate
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Die Zeit bis zur Neutrophilentransplantation wurde definiert als die Zeit bis zum ersten von 3 aufeinanderfolgenden absoluten Neutrophilenzahlen (ANC) >= 0,5 × 10^9/l, die an verschiedenen Tagen nach einem Wert nach der Transplantation von < 0,5 × 10^9/l erhalten wurden.
Der Tag der Neutrophilentransplantation ist der erste Tag der 3 aufeinanderfolgenden Messungen, wobei Tag 1 der Tag der Arzneimittelproduktinfusion ist.
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Vom Zeitpunkt der Arzneimittelinfusion bis zu 24 Monate
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Anzahl der Teilnehmer mit erfolgreicher Thrombozytentransplantation
Zeitfenster: Vom Zeitpunkt der Arzneimittelinfusion bis zu 24 Monate
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Thrombozytentransplantation wurde definiert als das Erreichen von 3 aufeinanderfolgenden Thrombozytenwerten >= 20 × 10^9/L an verschiedenen Tagen nach einem Wert von < 20 × 10^9/L nach der Transplantation, während 7 Tage unmittelbar vor und während der Transplantation keine Thrombozytentransfusionen verabreicht wurden den Auswertungszeitraum.
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Vom Zeitpunkt der Arzneimittelinfusion bis zu 24 Monate
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Zeit bis zur Thrombozytentransplantation
Zeitfenster: Vom Zeitpunkt der Arzneimittelinfusion bis zu 24 Monate
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Die Zeit bis zur Thrombozytentransplantation wurde definiert als das Erreichen der ersten 3 aufeinanderfolgenden Thrombozytenwerte >= 20 × 10^9/L, die an verschiedenen Tagen nach einem Wert von < 20 × 10^9/L nach der Transplantation erzielt wurden, während für 7 keine Thrombozytentransfusionen verabreicht wurden Tage unmittelbar vor und während des Bewertungszeitraums.
Der Tag der Thrombozytentransplantation ist der erste Tag der 3 aufeinanderfolgenden Messungen, wobei Tag 1 der Tag der Arzneimittelinfusion ist.
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Vom Zeitpunkt der Arzneimittelinfusion bis zu 24 Monate
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Transplantationsbedingte Mortalität
Zeitfenster: 100 und 365 Tage nach der Infusion des LentiGlobin BB305-Arzneimittels
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Die durch die Transplantation bedingte Sterblichkeit wurde vom Prüfarzt bestimmt (alle Todesfälle, die als mit der Transplantation in Zusammenhang stehend betrachtet wurden).
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100 und 365 Tage nach der Infusion des LentiGlobin BB305-Arzneimittels
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Gesamtüberleben
Zeitfenster: Vom Zeitpunkt der Arzneimittelinfusion bis zu 24 Monate
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Das Gesamtüberleben wurde als Zeit vom Datum der Infusion des Arzneimittels LentiGlobin BB305 (Tag 1) bis zum Todesdatum definiert.
Das Gesamtüberleben wurde zum Datum des letzten Besuchs zensiert, wenn der Teilnehmer noch am Leben war.
Der Prozentsatz der Teilnehmer, die die Studie überlebten, wurde angegeben.
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Vom Zeitpunkt der Arzneimittelinfusion bis zu 24 Monate
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Prozentsatz der Teilnehmer, bei denen replikationskompetenter Lentivirus (RCL) nachgewiesen wurde
Zeitfenster: Vom Zeitpunkt der Arzneimittelinfusion bis zu 24 Monate
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Blutproben wurden zum Nachweis von RCL unter Verwendung eines RCL-Kokulturassays analysiert.
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Vom Zeitpunkt der Arzneimittelinfusion bis zu 24 Monate
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Anzahl der Teilnehmer mit Integration Site Analysis (ISA) mit >30 % klonalem Beitrag
Zeitfenster: Vom Zeitpunkt der Arzneimittelinfusion bis zu 24 Monate
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Die lineare amplifikationsvermittelte Polymerase-Kettenreaktion (LAM-PCR) in Verbindung mit Sequenzierung der nächsten Generation und anschließendem (halb-) automatisiertem Data Mining ermöglichte eine Hochdurchsatzanalyse der Vektorintegrationsstelle (IS) in Blutzellen von behandelten Teilnehmern zu mehreren Zeitpunkten.
ISs, die zu frühen Zeitpunkten in peripheren Blutzellen entdeckt wurden, waren im Allgemeinen auf die Expansion von transduzierten Kurzzeit-Vorläufer-Stammzellklonen zurückzuführen und verschieben sich allmählich, um Stellen einzuschließen, die aufgrund der Expansion von transduzierten Langzeit-Stammzellklonen entdeckt wurden.
Es wurde erwartet, dass ein effizientes Transduktionsverfahren zu einer polyklonalen Population im Teilnehmer führt, was sich im Nachweis multipler IS widerspiegelt.
Zusätzlich ermöglichte ISA die Überwachung des relativen Beitrags einzelner Klone über die Zeit.
Die Anzahl der Teilnehmer mit IS, die zu einem beliebigen Zeitpunkt >= 30 % der gesamten Klone ausmachte, wurde als erster Schritt zur Untersuchung verwendet, ob eine klonale Dominanz erreicht wurde.
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Vom Zeitpunkt der Arzneimittelinfusion bis zu 24 Monate
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Anzahl der Teilnehmer mit unerwünschten Ereignissen (AEs) und schwerwiegenden unerwünschten Ereignissen (SAEs)
Zeitfenster: Von der Unterzeichnung der Einverständniserklärung bis 24 Monate nach der Infusion des Arzneimittels
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Ein UE wurde als ungünstiges und unbeabsichtigtes Zeichen (einschließlich abnormaler Laborbefunde), Symptom oder Krankheit definiert, die zeitlich mit der Anwendung eines Arzneimittels verbunden ist, unabhängig davon, ob sie als mit dem Arzneimittel in Zusammenhang stehend betrachtet wird oder nicht.
Ein SAE war jedes AE, das bei jeder Dosis und unabhängig von der Kausalität auftrat, das: zum Tod führte, lebensbedrohlich war, einen stationären Krankenhausaufenthalt oder die Verlängerung eines bestehenden Krankenhausaufenthalts erforderte, zu einer anhaltenden oder erheblichen Behinderung/Unfähigkeit führte, eine angeborene Anomalie war/ Geburtsfehler.
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Von der Unterzeichnung der Einverständniserklärung bis 24 Monate nach der Infusion des Arzneimittels
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Mitarbeiter und Ermittler
Hier finden Sie Personen und Organisationen, die an dieser Studie beteiligt sind.
Sponsor
Ermittler
- Studienleiter: Mohammed Asmal, MD, bluebird bio
Publikationen und hilfreiche Links
Die Bereitstellung dieser Publikationen erfolgt freiwillig durch die für die Eingabe von Informationen über die Studie verantwortliche Person. Diese können sich auf alles beziehen, was mit dem Studium zu tun hat.
Studienaufzeichnungsdaten
Diese Daten verfolgen den Fortschritt der Übermittlung von Studienaufzeichnungen und zusammenfassenden Ergebnissen an ClinicalTrials.gov. Studienaufzeichnungen und gemeldete Ergebnisse werden von der National Library of Medicine (NLM) überprüft, um sicherzustellen, dass sie bestimmten Qualitätskontrollstandards entsprechen, bevor sie auf der öffentlichen Website veröffentlicht werden.
Haupttermine studieren
Studienbeginn
1. August 2013
Primärer Abschluss (Tatsächlich)
8. Februar 2018
Studienabschluss (Tatsächlich)
21. Februar 2018
Studienanmeldedaten
Zuerst eingereicht
6. Dezember 2012
Zuerst eingereicht, das die QC-Kriterien erfüllt hat
6. Dezember 2012
Zuerst gepostet (Schätzen)
7. Dezember 2012
Studienaufzeichnungsaktualisierungen
Letztes Update gepostet (Tatsächlich)
8. Mai 2019
Letztes eingereichtes Update, das die QC-Kriterien erfüllt
16. April 2019
Zuletzt verifiziert
1. April 2019
Mehr Informationen
Begriffe im Zusammenhang mit dieser Studie
Schlüsselwörter
Zusätzliche relevante MeSH-Bedingungen
Andere Studien-ID-Nummern
- HGB-204
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