Исследование по оценке безопасности и эффективности лекарственного препарата LentiGlobin BB305 у основных участников β-талассемии
16 апреля 2019 г. обновлено: bluebird bio
Открытое исследование фазы 1/2 по оценке безопасности и эффективности генной терапии у субъектов с большой β-талассемией путем трансплантации аутологичных клеток CD34+, трансдуцированных ex vivo лентивирусным вектором βA-T87Q-глобина (лекарственный продукт LentiGlobin® BB305)
Это нерандомизированное открытое многоцентровое исследование фазы 1/2 с однократной дозой с участием до 18 участников (включая не менее 3 подростков в возрасте от 12 до 17 лет включительно) с большой β-талассемией.
В исследовании будет оцениваться безопасность и эффективность аутологичной трансплантации гемопоэтических стволовых клеток (ТГСК) с использованием лекарственного препарата LentiGlobin BB305 [аутологичные гемопоэтические стволовые клетки CD34+, трансдуцированные лентивирусным вектором LentiGlobin BB305, кодирующим человеческий ген βA-T87Q-глобина].
Обзор исследования
Статус
Завершенный
Условия
Вмешательство/лечение
Подробное описание
Предмет участия в этом исследовании будет 2 года.
Субъектам, включенным в это исследование, будет предложено принять участие в последующем долгосрочном последующем исследовании, в котором будет контролироваться безопасность и эффективность лечения, которое они получают в течение 13 лет после трансплантации.
Тип исследования
Интервенционный
Регистрация (Действительный)
19
Фаза
- Фаза 2
- Фаза 1
Контакты и местонахождение
В этом разделе приведены контактные данные лиц, проводящих исследование, и информация о том, где проводится это исследование.
Места учебы
-
-
-
Sydney, Австралия
-
-
-
-
California
-
Los Angeles, California, Соединенные Штаты
-
Oakland, California, Соединенные Штаты
-
-
Illinois
-
Chicago, Illinois, Соединенные Штаты
-
-
Pennsylvania
-
Philadelphia, Pennsylvania, Соединенные Штаты
-
-
-
-
-
Bangkok, Таиланд
-
-
Критерии участия
Исследователи ищут людей, которые соответствуют определенному описанию, называемому критериям приемлемости. Некоторыми примерами этих критериев являются общее состояние здоровья человека или предшествующее лечение.
Критерии приемлемости
Возраст, подходящий для обучения
От 12 лет до 35 лет (Ребенок, Взрослый)
Принимает здоровых добровольцев
Нет
Полы, имеющие право на обучение
Все
Описание
Критерии включения:
- Участники в возрасте от 12 до 35 лет включительно на момент получения согласия/согласия и способные предоставить письменное согласие/согласие, если применимо.
- Диагноз большой β-талассемии и наличие в анамнезе не менее 100 мл/кг/год пэритроцитов или ≥8 трансфузий пэритроцитов в год в течение предыдущих 2 лет.
- Подходит для аллогенной трансплантации костного мозга.
- Лечение и наблюдение в течение как минимум последних 2 лет в специализированном центре, в котором ведется подробная медицинская документация, включая историю трансфузий.
Критерий исключения:
- Положительный результат на наличие вируса иммунодефицита человека типа 1 или 2 (ВИЧ 1 и ВИЧ 2).
- Количество лейкоцитов (WBC) <3 × 10^9/л и/или количество тромбоцитов <100 × 10^9/л, если это не связано с гиперспленизмом.
- Некорректированное нарушение свертываемости крови.
- Любое предшествующее или текущее злокачественное новообразование, миелопролиферативное или иммунодефицитное заболевание.
- Ближайший член семьи с известным или подозреваемым семейным раковым синдромом (включая, помимо прочего, наследственный синдром рака молочной железы и яичников, наследственный неполипозный синдром колоректального рака и семейный аденоматозный полипоз).
- Получение аллогенного трансплантата.
- Прогрессирующее заболевание печени, в том числе персистирующая аспартатаминотрансфераза (АСТ), аланинаминотрансфераза (АЛТ) или уровень общего билирубина >3 × верхний предел нормы, биопсия печени, демонстрирующая цирроз, обширный мостовидный фиброз или активный гепатит.
- Заболевание почек с расчетным клиренсом креатинина <30% от нормы.
- Неконтролируемое судорожное расстройство.
- Диффузионная способность окиси углерода (DLco) <50% от расчетной (с поправкой на гемоглобин).
- Сердечный T2 * <10 мс по данным магнитно-резонансной томографии (МРТ).
- Любые другие признаки тяжелой перегрузки железом, которые, по мнению исследователя, требуют исключения.
- Клинически значимая легочная гипертензия, определяемая необходимостью постоянного фармакологического лечения или постоянного или периодического использования дополнительного кислорода в домашних условиях.
- Участие в другом клиническом исследовании с исследуемым препаратом в течение 30 дней после скрининга.
- Любое предшествующее или текущее злокачественное новообразование или миелопролиферативное заболевание.
- Предварительное получение генной терапии.
Учебный план
В этом разделе представлена подробная информация о плане исследования, в том числе о том, как планируется исследование и что оно измеряет.
Как устроено исследование?
Детали дизайна
- Основная цель: Уход
- Распределение: Н/Д
- Интервенционная модель: Одногрупповое задание
- Маскировка: Нет (открытая этикетка)
Оружие и интервенции
Группа участников / Армия |
Вмешательство/лечение |
|---|---|
|
Экспериментальный: Лентиглобин BB305 Лекарственный продукт
|
Трансплантация аутологичных гемопоэтических стволовых клеток, трансдуцированных лентивирусным вектором LentiGlobin BB305.
|
Что измеряет исследование?
Первичные показатели результатов
Мера результата |
Мера Описание |
Временное ограничение |
|---|---|---|
|
Процент участников с устойчивой выработкой >=2,0 грамма на децилитр (г/дл) гемоглобина A (HbA), содержащего βA-T87Q-глобин (HbAT87Q), в течение шести месяцев с 18 по 24 месяц
Временное ограничение: С 18 по 24 месяц
|
Сообщалось о проценте участников с устойчивой выработкой >=2,0 грамма на децилитр (г/дл) гемоглобина A (HbA), содержащего βA-T87Q-глобин (HbAT87Q), в течение 6 месяцев (с 18 по 24 месяц).
|
С 18 по 24 месяц
|
|
Процент участников, достигших независимости от переливания крови (TI)
Временное ограничение: От времени инфузии лекарственного препарата до 24 месяцев
|
TI определяли как средневзвешенный уровень гемоглобина (Hb) >= 9 г/дл без каких-либо переливаний эритроцитарной массы (pRBC) в течение непрерывного периода >=12 месяцев в любое время в ходе исследования после инфузии лекарственного препарата LentiGlobin BB305.
Сообщалось о проценте участников, достигших TI со времени инфузии лекарственного препарата до 24 месяцев.
|
От времени инфузии лекарственного препарата до 24 месяцев
|
Вторичные показатели результатов
Мера результата |
Мера Описание |
Временное ограничение |
|---|---|---|
|
Процент участников, достигших независимости от переливания крови (TI) через 18 и 24 месяца
Временное ограничение: Месяц 18, Месяц 24
|
TI определяли как средневзвешенное значение Hb >= 9 г/дл без каких-либо трансфузий pRBC в течение непрерывного периода >= 12 месяцев в любое время в ходе исследования после инфузии лекарственного продукта LentiGlobin BB305.
|
Месяц 18, Месяц 24
|
|
Продолжительность независимости от трансфузии (TI)
Временное ограничение: От времени инфузии лекарственного препарата до 24 месяцев
|
TI определяли как средневзвешенное значение Hb >= 9 г/дл без каких-либо трансфузий pRBC в течение непрерывного периода >= 12 месяцев в любое время в ходе исследования после инфузии лекарственного продукта LentiGlobin BB305.
Период времени TI начнется, когда участники достигнут Hb >= 9 г/дл без переливаний крови в предшествующие 60 дней.
Продолжительность ТИ рассчитывали как время от начала ТИ (т.е.
первый уровень гемоглобина >= 9 г/дл без переливаний крови в предшествующие 60 дней) до последнего доступного уровня гемоглобина, при котором все еще выполняются критерии TI.
|
От времени инфузии лекарственного препарата до 24 месяцев
|
|
Время от инфузии лекарственного препарата LentiGlobin BB305 до последней трансфузии pRBC до достижения независимости от переливания (TI)
Временное ограничение: От времени инфузии лекарственного препарата до 24 месяцев
|
TI определяли как средневзвешенное значение Hb >= 9 г/дл без каких-либо трансфузий pRBC в течение непрерывного периода >= 12 месяцев в любое время в ходе исследования после инфузии лекарственного продукта LentiGlobin BB305.
Сообщалось о времени от инфузии лекарственного препарата LentiGlobin BB305 до последней трансфузии pRBC до достижения TI.
|
От времени инфузии лекарственного препарата до 24 месяцев
|
|
Время от инфузии лекарственного препарата LentiGlobin BB305 до достижения независимости от переливания крови (TI)
Временное ограничение: От времени инфузии лекарственного препарата до 24 месяцев
|
TI определяли как средневзвешенное значение Hb >= 9 г/дл без каких-либо трансфузий pRBC в течение непрерывного периода >= 12 месяцев в любое время в ходе исследования после инфузии лекарственного продукта LentiGlobin BB305.
Время от инфузии лекарственного препарата до первоначального достижения TI рассчитывали как время от инфузии лекарственного препарата до первого гемоглобина, при котором участник может быть объявлен как TI.
|
От времени инфузии лекарственного препарата до 24 месяцев
|
|
Средневзвешенный гемоглобин (Hb) в период трансфузионной независимости (TI)
Временное ограничение: От времени инфузии лекарственного препарата до 24 месяцев
|
Средневзвешенное значение Hb представляет собой среднюю площадь под кривой в течение периода TI, от начала TI, когда уровень Hb впервые >= 9 г/дл без переливаний крови в предшествующие 60 дней, до последнего доступного уровня Hb, при котором TI критерии по-прежнему соблюдены.
TI определяли как средневзвешенное значение Hb >= 9 г/дл без каких-либо трансфузий pRBC в течение непрерывного периода >= 12 месяцев в любое время в ходе исследования после инфузии лекарственного продукта LentiGlobin BB305.
Сообщалось средневзвешенное значение Hb в течение периода TI.
|
От времени инфузии лекарственного препарата до 24 месяцев
|
|
Процентное изменение по сравнению с исходным уровнем годового количества переливаний эритроцитарной массы (pRBC) через 24 месяца
Временное ограничение: Исходный уровень, 24 месяца
|
Число трансфузий pRBC в годовом исчислении за 2-летний период до введения лекарственного препарата сравнивали с числом трансфузий pRBC в годовом исчислении в период с 6 по 24 месяц после введения лекарственного препарата, и регистрировали процентное изменение.
|
Исходный уровень, 24 месяца
|
|
Процентное изменение среднегодового объема переливания эритроцитарной массы (pRBC) по сравнению с исходным уровнем через 24 месяца
Временное ограничение: Исходный уровень, 24 месяца
|
Годовой объем переливаний pRBC за 2-летний период до инфузии лекарственного препарата сравнивали с годовым объемом переливаний pRBC в период с 6 по 24 месяц после инфузии лекарственного препарата, и регистрировали процентное изменение по сравнению с исходным уровнем.
|
Исходный уровень, 24 месяца
|
|
Средневзвешенный надир гемоглобина (Hb)
Временное ограничение: Исходный уровень, с 6 по 24 месяц
|
Средневзвешенный надир гемоглобина определяли как среднюю площадь под кривой, где в качестве надира гемоглобина использовали ближайший, но в пределах 3 дней до переливания гемоглобин.
Если существует период более 60 дней без переливания pRBC, все записи Hb между 61-м днем и днем последнего визита или следующего переливания (включительно) также считались надирами.
Средневзвешенный надир Hb в период с 6 по 24 месяц сравнивался со средневзвешенным надиром Hb за 2 года до включения в исследование.
|
Исходный уровень, с 6 по 24 месяц
|
|
Количество участников с успешным приживлением нейтрофилов
Временное ограничение: От времени инфузии лекарственного препарата до 24 месяцев
|
Приживление нейтрофилов определяли как достижение 3 последовательных значений абсолютного числа нейтрофилов (АНЧ) >= 0,5 × 10^9/л в разные дни после посттрансплантационного значения <0,5 × 10^9/л в течение 42 дней после инфузии лекарственного препарата.
|
От времени инфузии лекарственного препарата до 24 месяцев
|
|
Время до приживления нейтрофилов
Временное ограничение: От времени инфузии лекарственного препарата до 24 месяцев
|
Время до приживления нейтрофилов определяли как время до первого из 3 последовательных значений абсолютного числа нейтрофилов (АНЧ) >= 0,5 × 10^9/л, полученных в разные дни после посттрансплантационного значения <0,5 × 10^9/л.
День приживления нейтрофилов — это первый день из 3 последовательных измерений, где день 1 — это день инфузии лекарственного препарата.
|
От времени инфузии лекарственного препарата до 24 месяцев
|
|
Количество участников с успешным приживлением тромбоцитов
Временное ограничение: От времени инфузии лекарственного препарата до 24 месяцев
|
Приживление тромбоцитов определяли как достижение 3 последовательных значений тромбоцитов >= 20 × 10^9/л в разные дни после посттрансплантационного значения < 20 × 10^9/л, при этом переливание тромбоцитов не проводилось в течение 7 дней, непосредственно предшествующих и во время трансплантации. период оценки.
|
От времени инфузии лекарственного препарата до 24 месяцев
|
|
Время до приживления тромбоцитов
Временное ограничение: От времени инфузии лекарственного препарата до 24 месяцев
|
Время до приживления тромбоцитов определяли как достижение первых 3 последовательных значений тромбоцитов >= 20 × 10^9/л, полученных в разные дни после посттрансплантационного значения < 20 × 10^9/л, при этом трансфузии тромбоцитов не проводились в течение 7 дней, непосредственно предшествующих и в течение периода оценки.
День приживления тромбоцитов представляет собой первый день из 3 последовательных измерений, где день 1 представляет собой день инфузии лекарственного препарата.
|
От времени инфузии лекарственного препарата до 24 месяцев
|
|
Смертность, связанная с трансплантацией
Временное ограничение: Через 100 и 365 дней после инфузии лекарственного препарата LentiGlobin BB305
|
Смертность, связанная с трансплантацией, определялась исследователем (любые смерти, которые считались связанными с трансплантацией).
|
Через 100 и 365 дней после инфузии лекарственного препарата LentiGlobin BB305
|
|
Общая выживаемость
Временное ограничение: От времени инфузии лекарственного препарата до 24 месяцев
|
Общая выживаемость определялась как время от даты инфузии лекарственного продукта LentiGlobin BB305 (день 1) до даты смерти.
Общая выживаемость цензурировалась на дату последнего визита, если участник был еще жив.
Сообщалось о проценте участников, выживших на протяжении всего исследования.
|
От времени инфузии лекарственного препарата до 24 месяцев
|
|
Процент участников, у которых обнаружен компетентный к репликации лентивирус (RCL)
Временное ограничение: От времени инфузии лекарственного препарата до 24 месяцев
|
Образцы крови были проанализированы для обнаружения RCL с использованием анализа совместного культивирования RCL.
|
От времени инфузии лекарственного препарата до 24 месяцев
|
|
Количество участников с анализом сайта интеграции (ISA) с клональным вкладом> 30%
Временное ограничение: От времени инфузии лекарственного препарата до 24 месяцев
|
Линейная полимеразная цепная реакция (LAM-PCR), опосредованная амплификации, в сочетании с секвенированием следующего поколения и последующим (полу-) автоматическим анализом данных позволили провести высокопроизводительный анализ сайта интеграции вектора (IS) в клетках крови участников, получавших лечение, в различные моменты времени.
ИС, обнаруженные в клетках периферической крови в ранние моменты времени, как правило, были обусловлены экспансией трансдуцированных краткосрочных клонов стволовых клеток-предшественников и постепенно смещались, чтобы включать участки, обнаруженные из-за экспансии трансдуцированных долгосрочных клонов стволовых клеток.
Ожидалось, что эффективная процедура трансдукции приведет к возникновению поликлональной популяции у участника, что будет отражено в обнаружении множественных ИИ.
Кроме того, ISA позволяла отслеживать относительный вклад отдельных клонов с течением времени.
Количество участников, у которых был ИС, который в любое время составлял >=30% от общего числа клонов, использовалось в качестве первого шага к исследованию того, было ли достигнуто клональное доминирование.
|
От времени инфузии лекарственного препарата до 24 месяцев
|
|
Количество участников с нежелательными явлениями (НЯ) и серьезными нежелательными явлениями (СНЯ)
Временное ограничение: С момента подписания информированного согласия до 24 месяцев после инфузии лекарственного препарата
|
НЯ определяли как любой неблагоприятный и непреднамеренный признак (включая аномальные лабораторные данные), симптом или заболевание, временно связанное с применением лекарственного средства, независимо от того, считается ли оно связанным с лекарственным средством.
СНЯ — любое НЯ, возникающее при любой дозе и независимо от причинно-следственной связи, которое: приводит к смерти, представляет угрозу для жизни, требует стационарной госпитализации или продления имеющейся госпитализации, приводит к стойкой или значительной инвалидности/нетрудоспособности, является врожденной аномалией/ врожденный дефект.
|
С момента подписания информированного согласия до 24 месяцев после инфузии лекарственного препарата
|
Соавторы и исследователи
Здесь вы найдете людей и организации, участвующие в этом исследовании.
Спонсор
Следователи
- Директор по исследованиям: Mohammed Asmal, MD, bluebird bio
Публикации и полезные ссылки
Лицо, ответственное за внесение сведений об исследовании, добровольно предоставляет эти публикации. Это может быть что угодно, связанное с исследованием.
Даты записи исследования
Эти даты отслеживают ход отправки отчетов об исследованиях и сводных результатов на сайт ClinicalTrials.gov. Записи исследований и сообщаемые результаты проверяются Национальной медицинской библиотекой (NLM), чтобы убедиться, что они соответствуют определенным стандартам контроля качества, прежде чем публиковать их на общедоступном веб-сайте.
Изучение основных дат
Начало исследования
1 августа 2013 г.
Первичное завершение (Действительный)
8 февраля 2018 г.
Завершение исследования (Действительный)
21 февраля 2018 г.
Даты регистрации исследования
Первый отправленный
6 декабря 2012 г.
Впервые представлено, что соответствует критериям контроля качества
6 декабря 2012 г.
Первый опубликованный (Оценивать)
7 декабря 2012 г.
Обновления учебных записей
Последнее опубликованное обновление (Действительный)
8 мая 2019 г.
Последнее отправленное обновление, отвечающее критериям контроля качества
16 апреля 2019 г.
Последняя проверка
1 апреля 2019 г.
Дополнительная информация
Термины, связанные с этим исследованием
Ключевые слова
Дополнительные соответствующие термины MeSH
Другие идентификационные номера исследования
- HGB-204
Эта информация была получена непосредственно с веб-сайта clinicaltrials.gov без каких-либо изменений. Если у вас есть запросы на изменение, удаление или обновление сведений об исследовании, обращайтесь по адресу register@clinicaltrials.gov. Как только изменение будет реализовано на clinicaltrials.gov, оно будет автоматически обновлено и на нашем веб-сайте. .