Een studie ter evaluatie van de veiligheid en werkzaamheid van het geneesmiddel LentiGlobin BB305 bij belangrijke deelnemers aan β-thalassemie
16 april 2019 bijgewerkt door: bluebird bio
Een open-label fase 1/2-onderzoek ter evaluatie van de veiligheid en werkzaamheid van gentherapie bij proefpersonen met β-thalassemie major door transplantatie van autologe CD34+-cellen ex vivo getransduceerd met een lentivirale βA-T87Q-globinevector (LentiGlobin® BB305-geneesmiddel)
Dit is een niet-gerandomiseerde, open-label, multi-site, enkelvoudige dosis, fase 1/2-studie bij maximaal 18 deelnemers (inclusief ten minste 3 adolescenten tussen 12 en 17 jaar oud) met β-thalassemie major.
De studie zal de veiligheid en werkzaamheid evalueren van autologe hematopoëtische stamceltransplantatie (HSCT) met behulp van LentiGlobin BB305 Drug Product [autologe CD34+ hematopoëtische stamcellen getransduceerd met LentiGlobin BB305 lentivirale vector die codeert voor het menselijke βA-T87Q-globine-gen].
Studie Overzicht
Toestand
Voltooid
Conditie
Interventie / Behandeling
Gedetailleerde beschrijving
De deelname van proefpersonen aan dit onderzoek duurt 2 jaar.
Proefpersonen die deelnemen aan dit onderzoek zullen worden gevraagd om deel te nemen aan een vervolgonderzoek op lange termijn waarin de veiligheid en werkzaamheid van de behandeling die zij krijgen tot 13 jaar na de transplantatie wordt gecontroleerd.
Studietype
Ingrijpend
Inschrijving (Werkelijk)
19
Fase
- Fase 2
- Fase 1
Contacten en locaties
In dit gedeelte vindt u de contactgegevens van degenen die het onderzoek uitvoeren en informatie over waar dit onderzoek wordt uitgevoerd.
Studie Locaties
-
-
-
Sydney, Australië
-
-
-
-
-
Bangkok, Thailand
-
-
-
-
California
-
Los Angeles, California, Verenigde Staten
-
Oakland, California, Verenigde Staten
-
-
Illinois
-
Chicago, Illinois, Verenigde Staten
-
-
Pennsylvania
-
Philadelphia, Pennsylvania, Verenigde Staten
-
-
Deelname Criteria
Onderzoekers zoeken naar mensen die aan een bepaalde beschrijving voldoen, de zogenaamde geschiktheidscriteria. Enkele voorbeelden van deze criteria zijn iemands algemene gezondheidstoestand of eerdere behandelingen.
Geschiktheidscriteria
Leeftijden die in aanmerking komen voor studie
12 jaar tot 35 jaar (Kind, Volwassen)
Accepteert gezonde vrijwilligers
Nee
Geslachten die in aanmerking komen voor studie
Allemaal
Beschrijving
Inclusiecriteria:
- Deelnemers tussen 12 en 35 jaar oud, inclusief, op het moment van toestemming/instemming, en in staat om schriftelijke toestemming/instemming te geven, indien van toepassing.
- Diagnose van β-thalassemie major en een voorgeschiedenis van ten minste 100 ml/kg/jaar pRBC's of ≥8 transfusies van pRBC's per jaar gedurende de voorgaande 2 jaar.
- Komt in aanmerking voor allogene beenmergtransplantatie.
- Behandeld en gevolgd gedurende ten minste de afgelopen 2 jaar in een gespecialiseerd centrum dat gedetailleerde medische dossiers bijhield, inclusief transfusiegeschiedenis.
Uitsluitingscriteria:
- Positief voor aanwezigheid van humaan immunodeficiëntievirus type 1 of 2 (HIV 1 en HIV 2).
- Een aantal witte bloedcellen (WBC) <3 × 10^9/L, en/of het aantal bloedplaatjes <100 × 10^9/L indien dit niet te wijten is aan hypersplenisme.
- Ongecorrigeerde bloedingsstoornis.
- Elke eerdere of huidige maligniteit of myeloproliferatieve of immunodeficiëntiestoornis.
- Direct familielid met een bekend of vermoed familiair kankersyndroom (inclusief maar niet beperkt tot erfelijk borst- en eierstokkankersyndroom, erfelijk non-polyposis colorectaal kankersyndroom en familiale adenomateuze polyposis).
- Ontvangst van een allogene transplantatie.
- Gevorderde leverziekte, waaronder aanhoudende aspartaattransaminase (AST), alaninetransaminase (ALT), of totale bilirubinewaarde >3 × de bovengrens van normaal, leverbiopsie die cirrose, uitgebreide overbruggende fibrose of actieve hepatitis aantoont.
- Nierziekte met een berekende creatinineklaring <30% normale waarde.
- Ongecontroleerde epilepsie.
- Diffusiecapaciteit van koolmonoxide (DLco) <50% van voorspeld (gecorrigeerd voor hemoglobine).
- Een cardiale T2* <10 ms door magnetische resonantiebeeldvorming (MRI).
- Elk ander bewijs van ernstige ijzerstapeling dat, naar de mening van de onderzoeker, uitsluiting rechtvaardigt.
- Klinisch significante pulmonale hypertensie, zoals gedefinieerd door de behoefte aan voortdurende farmacologische behandeling of het consistente of intermitterende gebruik van aanvullende zuurstof thuis.
- Deelname aan een ander klinisch onderzoek met een onderzoeksgeneesmiddel binnen 30 dagen na screening.
- Elke eerdere of huidige maligniteit of myeloproliferatieve aandoening.
- Voorafgaande ontvangst van gentherapie.
Studie plan
Dit gedeelte bevat details van het studieplan, inclusief hoe de studie is opgezet en wat de studie meet.
Hoe is de studie opgezet?
Ontwerpdetails
- Primair doel: Behandeling
- Toewijzing: NVT
- Interventioneel model: Opdracht voor een enkele groep
- Masker: Geen (open label)
Wapens en interventies
Deelnemersgroep / Arm |
Interventie / Behandeling |
|---|---|
|
Experimenteel: LentiGlobin BB305 Geneesmiddel
|
Transplantatie van autologe hematopoëtische stamcellen getransduceerd met LentiGlobin BB305 lentivirale vector.
|
Wat meet het onderzoek?
Primaire uitkomstmaten
Uitkomstmaat |
Maatregel Beschrijving |
Tijdsspanne |
|---|---|---|
|
Percentage deelnemers met een aanhoudende productie van >=2,0 gram per deciliter (g/dl) hemoglobine A (HbA) met βA-T87Q-globine (HbAT87Q) gedurende de zes maanden tussen maand 18 en maand 24
Tijdsspanne: Maand 18 tot maand 24
|
Het percentage deelnemers met een aanhoudende productie van >=2,0 gram per deciliter (g/dl) hemoglobine A (HbA) met βA-T87Q-globine (HbAT87Q) gedurende 6 maanden (maand 18 tot maand 24) werd gerapporteerd.
|
Maand 18 tot maand 24
|
|
Percentage deelnemers dat transfusie-onafhankelijkheid (TI) bereikte
Tijdsspanne: Vanaf het moment van infusie van het geneesmiddel tot 24 maanden
|
TI werd gedefinieerd als een gewogen gemiddelde hemoglobine (Hb) >= 9 g/dL zonder gebundelde rode bloedcellen (pRBC)-transfusies gedurende een ononderbroken periode van >= 12 maanden op enig moment tijdens het onderzoek na infusie van het LentiGlobin BB305-geneesmiddel.
Percentage deelnemers dat TI bereikte vanaf het moment van infusie van het geneesmiddel tot 24 maanden werd gerapporteerd.
|
Vanaf het moment van infusie van het geneesmiddel tot 24 maanden
|
Secundaire uitkomstmaten
Uitkomstmaat |
Maatregel Beschrijving |
Tijdsspanne |
|---|---|---|
|
Percentage deelnemers dat transfusie-onafhankelijkheid (TI) bereikte in maand 18 en maand 24
Tijdsspanne: Maand 18, maand 24
|
TI werd gedefinieerd als een gewogen gemiddelde Hb >= 9 g/dL zonder enige pRBC-transfusies gedurende een ononderbroken periode van >= 12 maanden op enig moment tijdens de studie na LentiGlobin BB305 Geneesmiddelinfusie.
|
Maand 18, maand 24
|
|
Duur van transfusie-onafhankelijkheid (TI)
Tijdsspanne: Vanaf het moment van infusie van het geneesmiddel tot 24 maanden
|
TI werd gedefinieerd als een gewogen gemiddelde Hb >= 9 g/dL zonder enige pRBC-transfusies gedurende een ononderbroken periode van >= 12 maanden op enig moment tijdens de studie na LentiGlobin BB305 Geneesmiddelinfusie.
Tijdsperiode van TI begint wanneer deelnemers een Hb >= 9 g/dL bereiken zonder transfusies in de voorgaande 60 dagen.
Duur van TI werd berekend als de tijd vanaf het begin van TI (d.w.z.
eerste Hb >= 9 g/dL zonder transfusies in de voorgaande 60 dagen) tot het laatst beschikbare Hb waarbij nog aan de TI-criteria wordt voldaan.
|
Vanaf het moment van infusie van het geneesmiddel tot 24 maanden
|
|
Tijd vanaf LentiGlobin BB305 geneesmiddelinfusie tot laatste pRBC-transfusie voorafgaand aan het bereiken van transfusie-onafhankelijkheid (TI)
Tijdsspanne: Vanaf het moment van infusie van het geneesmiddel tot 24 maanden
|
TI werd gedefinieerd als een gewogen gemiddelde Hb >= 9 g/dL zonder enige pRBC-transfusies gedurende een ononderbroken periode van >= 12 maanden op enig moment tijdens de studie na LentiGlobin BB305 Geneesmiddelinfusie.
Tijd vanaf LentiGlobin BB305 Geneesmiddelinfusie tot laatste pRBC-transfusie voorafgaand aan het bereiken van TI werd gerapporteerd.
|
Vanaf het moment van infusie van het geneesmiddel tot 24 maanden
|
|
Tijd van LentiGlobin BB305 geneesmiddelinfusie tot het bereiken van transfusie-onafhankelijkheid (TI)
Tijdsspanne: Vanaf het moment van infusie van het geneesmiddel tot 24 maanden
|
TI werd gedefinieerd als een gewogen gemiddelde Hb >= 9 g/dL zonder enige pRBC-transfusies gedurende een ononderbroken periode van >= 12 maanden op enig moment tijdens de studie na LentiGlobin BB305 Geneesmiddelinfusie.
De tijd vanaf de infusie van het geneesmiddel tot het initiële bereiken van TI werd berekend als de tijd vanaf de infusie van het geneesmiddel tot het eerste Hb waarop een deelnemer als TI kan worden verklaard.
|
Vanaf het moment van infusie van het geneesmiddel tot 24 maanden
|
|
Gewogen gemiddelde hemoglobine (Hb) gedurende periode van transfusie-onafhankelijkheid (TI)
Tijdsspanne: Vanaf het moment van infusie van het geneesmiddel tot 24 maanden
|
Het gewogen gemiddelde Hb is een gemiddeld gebied onder de curve gedurende de periode van TI, vanaf het begin van TI wanneer het Hb voor het eerst >= 9 g/dL is zonder transfusies in de voorafgaande 60 dagen tot het laatst beschikbare Hb waarbij de TI aan de criteria wordt nog steeds voldaan.
TI werd gedefinieerd als een gewogen gemiddelde Hb >= 9 g/dL zonder enige pRBC-transfusies gedurende een ononderbroken periode van >= 12 maanden op enig moment tijdens de studie na LentiGlobin BB305 Geneesmiddelinfusie.
Gewogen gemiddeld Hb gedurende de periode van TI werd gerapporteerd.
|
Vanaf het moment van infusie van het geneesmiddel tot 24 maanden
|
|
Percentage verandering ten opzichte van baseline in geannualiseerd aantal verpakte rode bloedcellen (pRBC) transfusies in maand 24
Tijdsspanne: Basislijn, maand 24
|
Het op jaarbasis berekende aantal pRBC-transfusies gedurende de periode van 2 jaar voorafgaand aan de infusie van het geneesmiddel werd vergeleken met het op jaarbasis berekende aantal pRBC-transfusies tijdens de periode van maand 6 tot maand 24 na infusie van het geneesmiddel en de procentuele verandering werd gerapporteerd.
|
Basislijn, maand 24
|
|
Percentage verandering ten opzichte van baseline in gemiddeld jaarlijks verpakte rode bloedcellen (pRBC) transfusievolume in maand 24
Tijdsspanne: Basislijn, maand 24
|
Het op jaarbasis berekende volume van pRBC-transfusies gedurende de periode van 2 jaar voorafgaand aan de infusie van het geneesmiddel werd vergeleken met het op jaarbasis berekende volume van pRBC-transfusies in de periode van maand 6 tot maand 24 na de infusie van het geneesmiddel en de procentuele verandering ten opzichte van de uitgangswaarde werd gerapporteerd.
|
Basislijn, maand 24
|
|
Gewogen gemiddelde nadir hemoglobine (Hb)
Tijdsspanne: Basislijn, maand 6 tot maand 24
|
Het gewogen gemiddelde Hb-nadir werd gedefinieerd als een gemiddeld gebied onder de curve waar het Hb dat het dichtst maar binnen 3 dagen voorafgaand aan een transfusie ligt, wordt gebruikt als het Hb-nadir.
Als er een periode van meer dan 60 dagen is zonder pRBC-transfusie, werden alle Hb-records tussen dag 61 en de dag van het laatste bezoek of de volgende transfusie (inclusief) ook als dieptepunten beschouwd.
Het gewogen gemiddelde nadir Hb gedurende de periode van maand 6 tot maand 24 werd vergeleken met het gewogen gemiddelde nadir Hb gedurende de 2 jaar voorafgaand aan inschrijving.
|
Basislijn, maand 6 tot maand 24
|
|
Aantal deelnemers met succesvolle neutrofielentransplantatie
Tijdsspanne: Vanaf het moment van infusie van het geneesmiddel tot 24 maanden
|
Neutrofielentransplantatie werd gedefinieerd als het bereiken van 3 opeenvolgende absolute neutrofielentelling (ANC) >= 0,5 × 10^9/L op verschillende dagen na een post-transplantatiewaarde van <0,5 × 10^9/L binnen 42 dagen na infusie van het geneesmiddel.
|
Vanaf het moment van infusie van het geneesmiddel tot 24 maanden
|
|
Tijd voor neutrofielentransplantatie
Tijdsspanne: Vanaf het moment van infusie van het geneesmiddel tot 24 maanden
|
Tijd tot neutrofielentransplantatie werd gedefinieerd als de tijd tot de eerste van 3 opeenvolgende absolute neutrofielentelling (ANC) >= 0,5 × 10^9/L verkregen op verschillende dagen na een post-transplantatiewaarde van <0,5 × 10^9/L.
De dag van de implantatie van neutrofielen is de eerste dag van de 3 opeenvolgende metingen, waarbij dag 1 de dag is van de infusie van het geneesmiddel.
|
Vanaf het moment van infusie van het geneesmiddel tot 24 maanden
|
|
Aantal deelnemers met succesvolle bloedplaatjesinplanting
Tijdsspanne: Vanaf het moment van infusie van het geneesmiddel tot 24 maanden
|
Bloedplaatjesimplantatie werd gedefinieerd als het bereiken van 3 opeenvolgende bloedplaatjeswaarden >= 20 × 10^9/L op verschillende dagen na een post-transplantatiewaarde van < 20 × 10^9/L, terwijl geen bloedplaatjestransfusies werden toegediend gedurende 7 dagen direct voorafgaand aan en tijdens de evaluatieperiode.
|
Vanaf het moment van infusie van het geneesmiddel tot 24 maanden
|
|
Tijd tot bloedplaatjesinplanting
Tijdsspanne: Vanaf het moment van infusie van het geneesmiddel tot 24 maanden
|
Tijd tot trombocytenimplantatie werd gedefinieerd als het bereiken van de eerste 3 opeenvolgende trombocytenwaarden >= 20 × 10^9/l verkregen op verschillende dagen na een post-transplantatiewaarde van < 20 × 10^9/l, terwijl er gedurende 7 dagen onmiddellijk voorafgaand aan en tijdens de evaluatieperiode.
De dag van de bloedplaatjesimplantatie is de eerste dag van de 3 opeenvolgende metingen, waarbij Dag 1 de dag is van de infusie van het geneesmiddel.
|
Vanaf het moment van infusie van het geneesmiddel tot 24 maanden
|
|
Transplantatiegerelateerde mortaliteit
Tijdsspanne: Tot en met 100 en 365 dagen na infusie van het LentiGlobin BB305-geneesmiddel
|
Aan de transplantatie gerelateerde mortaliteit werd bepaald door de onderzoeker (alle sterfgevallen die werden beschouwd als gerelateerd aan de transplantatie).
|
Tot en met 100 en 365 dagen na infusie van het LentiGlobin BB305-geneesmiddel
|
|
Algemeen overleven
Tijdsspanne: Vanaf het moment van infusie van het geneesmiddel tot 24 maanden
|
De totale overleving werd gedefinieerd als de tijd vanaf de datum van de infusie van het LentiGlobin BB305-geneesmiddel (dag 1) tot de datum van overlijden.
De algehele overleving werd gecensureerd op de datum van het laatste bezoek als de deelnemer nog in leven was.
Het percentage deelnemers dat de hele studie overleefde, werd gerapporteerd.
|
Vanaf het moment van infusie van het geneesmiddel tot 24 maanden
|
|
Percentage deelnemers gedetecteerd met replicatiecompetent lentivirus (RCL)
Tijdsspanne: Vanaf het moment van infusie van het geneesmiddel tot 24 maanden
|
Bloedmonsters werden geanalyseerd op detectie van RCL met behulp van RCL-co-cultuurassay.
|
Vanaf het moment van infusie van het geneesmiddel tot 24 maanden
|
|
Aantal deelnemers met Integration Site Analysis (ISA) met >30% klonale bijdrage
Tijdsspanne: Vanaf het moment van infusie van het geneesmiddel tot 24 maanden
|
Lineaire amplificatie-gemedieerde polymerasekettingreactie (LAM-PCR) gekoppeld aan sequencing van de volgende generatie en daaropvolgende (semi-) geautomatiseerde datamining maakte high-throughput-analyse mogelijk van vectorintegratieplaats (IS) in bloedcellen van behandelde deelnemers op meerdere tijdstippen.
IS's die op vroege tijdstippen in perifere bloedcellen werden gedetecteerd, waren over het algemeen het gevolg van de expansie van getransduceerde stamcelklonen op korte termijn, en verschuiven geleidelijk naar locaties die werden gedetecteerd als gevolg van expansie van getransduceerde stamcelklonen op lange termijn.
Er werd verwacht dat een efficiënte transductieprocedure aanleiding zou geven tot een polyklonale populatie bij de deelnemer, weerspiegeld door de detectie van meerdere IS.
Bovendien maakte ISA het mogelijk om de relatieve bijdrage van individuele klonen in de loop van de tijd te volgen.
Het aantal deelnemers met IS dat op enig moment bijdroeg aan >= 30% van het totale aantal klonen, werd gebruikt als een eerste stap om te onderzoeken of klonale dominantie werd bereikt.
|
Vanaf het moment van infusie van het geneesmiddel tot 24 maanden
|
|
Aantal deelnemers met bijwerkingen (AE's) en ernstige bijwerkingen (SAE's)
Tijdsspanne: Van ondertekening van geïnformeerde toestemming tot 24 maanden na de infusie van het geneesmiddel
|
Een AE werd gedefinieerd als elk ongunstig en onbedoeld teken (inclusief abnormale laboratoriumresultaten), symptoom of ziekte die tijdelijk verband houdt met het gebruik van een geneesmiddel, al dan niet beschouwd als verband houdend met het geneesmiddel.
Een SAE was elke bijwerking die optrad bij elke dosis en ongeacht de causaliteit die: de dood tot gevolg had, levensbedreigend was, ziekenhuisopname van de patiënt of verlenging van bestaande ziekenhuisopname vereiste, resulteerde in aanhoudende of significante invaliditeit/onbekwaamheid, een aangeboren afwijking/ geboorteafwijking.
|
Van ondertekening van geïnformeerde toestemming tot 24 maanden na de infusie van het geneesmiddel
|
Medewerkers en onderzoekers
Hier vindt u mensen en organisaties die betrokken zijn bij dit onderzoek.
Sponsor
Onderzoekers
- Studie directeur: Mohammed Asmal, MD, bluebird bio
Publicaties en nuttige links
De persoon die verantwoordelijk is voor het invoeren van informatie over het onderzoek stelt deze publicaties vrijwillig ter beschikking. Dit kan gaan over alles wat met het onderzoek te maken heeft.
Studie record data
Deze datums volgen de voortgang van het onderzoeksdossier en de samenvatting van de ingediende resultaten bij ClinicalTrials.gov. Studieverslagen en gerapporteerde resultaten worden beoordeeld door de National Library of Medicine (NLM) om er zeker van te zijn dat ze voldoen aan specifieke kwaliteitscontrolenormen voordat ze op de openbare website worden geplaatst.
Bestudeer belangrijke data
Studie start
1 augustus 2013
Primaire voltooiing (Werkelijk)
8 februari 2018
Studie voltooiing (Werkelijk)
21 februari 2018
Studieregistratiedata
Eerst ingediend
6 december 2012
Eerst ingediend dat voldeed aan de QC-criteria
6 december 2012
Eerst geplaatst (Schatting)
7 december 2012
Updates van studierecords
Laatste update geplaatst (Werkelijk)
8 mei 2019
Laatste update ingediend die voldeed aan QC-criteria
16 april 2019
Laatst geverifieerd
1 april 2019
Meer informatie
Termen gerelateerd aan deze studie
Trefwoorden
Aanvullende relevante MeSH-voorwaarden
Andere studie-ID-nummers
- HGB-204
Deze informatie is zonder wijzigingen rechtstreeks van de website clinicaltrials.gov gehaald. Als u verzoeken heeft om uw onderzoeksgegevens te wijzigen, te verwijderen of bij te werken, neem dan contact op met register@clinicaltrials.gov. Zodra er een wijziging wordt doorgevoerd op clinicaltrials.gov, wordt deze ook automatisch bijgewerkt op onze website .