Studie zu Fulvestrant +/- Everolimus bei postmenopausalen, Hormonrezeptor- und metastasierten Mammakarzinomen mit AI-Resistenz (PrE0102)
Randomisierte, doppelblinde, placebokontrollierte Phase-II-Studie mit Fulvestrant (Faslodex) plus Everolimus bei postmenopausalen Patientinnen mit Hormonrezeptor-positivem metastasiertem Brustkrebs, der gegen eine Aromatasehemmer-Therapie resistent ist
Postmenopausale Frauen mit hormonrezeptorpositivem (HR+) metastasiertem Brustkrebs, der gegen eine Aromatasehemmer (AI)-Therapie resistent ist, erhalten randomisiert Fulvestrant (Faslodex) mit Everolimus oder Fulvestrant (Faslodex) mit einem Placebo (ohne Wirkstoffe).
Fulvestrant hat Aktivität gezeigt, wenn es als endokrine Erst-, Zweit- oder Drittlinientherapie eingesetzt wird, was es zu einer attraktiven Therapie für die Kombination mit anderen Wirkstoffen macht. Darüber hinaus ist es üblicherweise für die Anwendung nach einem Fortschreiten der Krankheit unter AI-Therapie reserviert.
Everolimus ist ein oral verabreichtes Medikament, das einen Signalweg namens „mTOR“ blockiert. "mTOR" fungiert als Regulator für viele Prozesse im Körper, einschließlich des Zellwachstums. Das Blockieren dieses Weges kann sich auf das Zellwachstum auswirken.
Die Kombination einer neuartigen Klasse von Wirkstoffen (mTOR-Inhibitoren) und einer etablierten Standardbehandlung für metastasierten HR+-Brustkrebs kann möglicherweise den klinischen Nutzen erhöhen, indem sie auf mehrere verschiedene biologische Signalwege abzielt.
Studienübersicht
Status
Bedingungen
Intervention / Behandlung
Detaillierte Beschreibung
Brustkrebs ist die weltweit am häufigsten diagnostizierte bösartige Erkrankung bei Frauen. In den Vereinigten Staaten wurden 2011 schätzungsweise 230.480 neue Fälle von invasivem Brustkrebs diagnostiziert, mit 39.520 Todesfällen durch Brustkrebs. Bei 40–80 % der Frauen mit knotenpositiver Erkrankung tritt der Brustkrebs zum Zeitpunkt der Diagnose erneut auf. Wenn Fernmetastasen auftreten, beträgt die mediane Überlebenszeit 18 bis 36 Monate ab dem Zeitpunkt des Rezidivs. Von den 60–70 % der Frauen mit HR+ Brustkrebs profitieren 40–60 % von einer endokrinen Therapie. Es hat sich gezeigt, dass die endokrine Therapie bei hormonsensitiven Erkrankungen im Vergleich zur Chemotherapie zu ähnlichen Überlebensraten führt; obwohl die Ansprechraten niedriger sind und sich die Reaktionen langsamer entwickeln. Die endokrine Therapie ist erheblich weniger toxisch als die Chemotherapie und ist daher die bevorzugte Behandlungsoption für Patienten mit HR+-Erkrankung.
Die endokrine Therapie bildet die Grundlage der Behandlung von HR+ metastasiertem und lokal fortgeschrittenem Brustkrebs. Es gibt mehrere Verbindungen in verschiedenen Klassen, und die am häufigsten verwendeten umfassen die selektiven Östrogenrezeptormodulatoren (SERMs), Aromatasehemmer (AIs) und die selektiven Östrogenrezeptor-Down-Regulatoren (SERDs). Obwohl der Nutzen dieser Medikamente gut belegt ist, sprechen bis zu 50 % der Frauen mit HR+-Brustkrebs nicht auf eine endokrine Behandlung an. Darüber hinaus werden diejenigen, die reagieren, unweigerlich eine erworbene Resistenz entwickeln.
Fulvestrant ist das erste Medikament, das als reiner Östrogenrezeptor (ER)-Antagonist ohne bekannte agonistische Wirkungen wirkt. Es bindet kompetitiv an die ERs mit einer ungefähr 100-mal höheren Affinität als Tamoxifen. Fulvestrant fördert den Abbau von ERs und verhindert anschließend die ER-vermittelte Gentranskription.
Everolimus (RAD001) ist ein orales Derivat von Rapamycin, das ein m-TOR-Inhibitor ist. Auf zellulärer und molekularer Ebene wirkt Everolimus als Signaltransduktionshemmer. Everolimus hemmt selektiv mTOR (mammalian target of rapamycin); eine Schlüssel- und hochkonservierte Serin-Threonin-Kinase, die in allen Zellen vorhanden ist und ein zentraler Regulator der Proteinsynthese und letztendlich des Zellwachstums, der Zellproliferation, der Angiogenese und des Zellüberlebens ist. mTOR ist das einzige derzeit bekannte Angriffsziel von Everolimus.
In der Onkologie befindet sich Everolimus seit 2002 in der klinischen Entwicklung für Patienten mit verschiedenen hämatologischen und nicht-hämatologischen Malignomen als Einzelwirkstoff oder in Kombination mit Antitumorwirkstoffen, einschließlich zytotoxischer Chemotherapeutika, zielgerichteter Therapien, Antikörpern und Hormonwirkstoffen.
Die Patienten werden nach Berücksichtigung der Stratifizierungsfaktoren Leistungsstatus (0 vs. 1), messbare Erkrankung (ja vs. nein) und vorherige Chemotherapie bei metastasierter Erkrankung (ja vs. nein).
Die Patienten werden alle 12 Wochen auf das Ansprechen der Krankheit untersucht und bis zum Fortschreiten der Krankheit oder einer inakzeptablen Toxizität oder bis zum Widerruf der Einwilligung für maximal 12 Zyklen (48 Wochen) behandelt.
Patienten ohne Anzeichen einer fortschreitenden Erkrankung, die nach Abschluss von 12 Zyklen in der Studie verbleiben, werden entblindet und erhalten weiterhin Fulvestrant allein (falls ursprünglich auf Placebo randomisiert) oder in Kombination mit Everolimus (falls ursprünglich auf Everolimus randomisiert) in derselben Dosis und demselben Schema. Die Patienten werden weiterhin alle 12 Wochen auf das Ansprechen der Krankheit und bis zum Fortschreiten der Krankheit oder einer inakzeptablen Toxizität untersucht.
Studientyp
Einschreibung (Tatsächlich)
Phase
- Phase 2
Kontakte und Standorte
Studienorte
-
-
California
-
Greenbrae, California, Vereinigte Staaten, 94904
- Marin Cancer Care
-
Stanford, California, Vereinigte Staaten, 94305
- Stanford University
-
-
Illinois
-
Rockford, Illinois, Vereinigte Staaten, 61104
- SwedishAmerican Regional Cancer Center
-
-
Iowa
-
Ames, Iowa, Vereinigte Staaten, 50010-3014
- McFarland Clinic, PC
-
-
Maryland
-
Baltimore, Maryland, Vereinigte Staaten, 21287
- Johns Hopkins University
-
-
Michigan
-
Ann Arbor, Michigan, Vereinigte Staaten, 48158
- St. Joseph Mercy Hospital (MI Cancer Consortium)
-
-
Minnesota
-
Saint Louis Park, Minnesota, Vereinigte Staaten, 55416
- Metro MN
-
-
Nebraska
-
Omaha, Nebraska, Vereinigte Staaten, 68106
- Missouri Valley Cancer Consortium
-
-
New York
-
Bronx, New York, Vereinigte Staaten, 10466
- Montefiore Medical Center
-
New York, New York, Vereinigte Staaten, 10011
- Beth Israel
-
-
Ohio
-
Columbus, Ohio, Vereinigte Staaten, 43210
- Ohio State University Medical Center
-
Toledo, Ohio, Vereinigte Staaten, 43617
- Toledo COP
-
-
Pennsylvania
-
Dunmore, Pennsylvania, Vereinigte Staaten, 18512
- Hematology & Oncology Associates of Northeastern PA, PC
-
Hershey, Pennsylvania, Vereinigte Staaten, 17033
- Penn State University
-
Philadelphia, Pennsylvania, Vereinigte Staaten, 19111
- Fox Chase Cancer Center
-
Philadelphia, Pennsylvania, Vereinigte Staaten, 19107
- Thomas Jefferson University
-
Pittsburgh, Pennsylvania, Vereinigte Staaten, 15213
- University of Pittsburgh- Magee Women's Hospital
-
West Reading, Pennsylvania, Vereinigte Staaten, 19611
- Reading Hospital- McGlinn Family Regional Cancer Center
-
Wynnewood, Pennsylvania, Vereinigte Staaten, 19096
- Main Line Heath System
-
-
Texas
-
Dallas, Texas, Vereinigte Staaten, 75390
- University of Texas Southwestern
-
-
West Virginia
-
Charleston, West Virginia, Vereinigte Staaten, 25304
- Charleston Area Medical Center (CAMC)
-
-
Wisconsin
-
Green Bay, Wisconsin, Vereinigte Staaten, 54301
- St. Vincent Hospital
-
La Crosse, Wisconsin, Vereinigte Staaten, 54601
- Gundersen Health System
-
Waukesha, Wisconsin, Vereinigte Staaten, 53188
- ProHealth Care Inc. (Waukesha)
-
Wauwatosa, Wisconsin, Vereinigte Staaten, 53226
- Aurora Cancer Care
-
-
Teilnahmekriterien
Zulassungskriterien
Studienberechtigtes Alter
Akzeptiert gesunde Freiwillige
Studienberechtigte Geschlechter
Beschreibung
Einschlusskriterien:
- Unterschriebene Einverständniserklärung.
- ≥18 Jahre.
- ECOG-Leistungsstatus 0 oder 1.
- Histologisch oder zytologisch bestätigtes Adenokarzinom der Brust.
- Erkrankung im Stadium IV oder inoperable lokal fortgeschrittene Erkrankung.
- ER- und/oder PR-positive Erkrankung. Tumore müssen HER-2/neu-negativ oder mehrdeutig sein.
Resistent gegen Aromatasehemmer (AI), definiert als:
- einen Rückfall während einer adjuvanten Therapie mit einem AI oder
- fortschreitende Krankheit, während sie einen AI für eine metastasierte Erkrankung erhalten
Anspruchsberechtigt sind Patienten, die einen früheren Fulvestrant-Zyklus innerhalb von 28 Tagen nach der Randomisierung erhalten haben.
- ≥2 frühere Fulvestrant-Dosen sind nicht förderfähig
- Muss weiblich und postmenopausal sein.
- Kann ≤ 1 vorherige systemische Chemotherapie für metastasierende Erkrankungen erhalten haben.
Ausreichende Organfunktion:
- Vollblutzellen (WBC) ≥3,0 x 10⁹/l, absolute Neutrophilenzahl (ANC) ≥1,5 x 10⁹/l und Thrombozytenzahl ≥100 x 10⁹/l
- Hämoglobin ≥9 g/dl
- Serumbilirubin ≤ 1,5 x ULN (Obergrenze des Normalwerts)
- Aspartat-Aminotransferase (AST) oder Alanin-Aminotransferase (ALT) ≤ 2,5 x ULN (≤ 5 x ULN bei Patienten mit Lebermetastasen)
- Serumkreatinin ≤ 1,5 x ULN
- Serumalbumin ≥3 g/dl
- Nüchtern-Serumcholesterin ≤ 300 mg/dL ODER ≤ 7,75 mmol/L UND Nüchtern-Triglyceride ≤ 2,5 x ULN.
- Prothrombinzeit (PT) mit international normalisierter Ratio (INR) ≤1,5
- Kann eine messbare Krankheit, eine nicht messbare Krankheit oder beides haben.
- Basalzell- oder Plattenepithelkarzinom der Haut oder Carcinoma in situ des Gebärmutterhalses innerhalb der letzten fünf Jahre mit kurativer Absicht behandelt. Anamnestische früherer bösartiger Erkrankungen sind förderfähig, wenn sie > 3 Jahre lang krankheitsfrei waren.
Ausschlusskriterien:
- Größere Operation oder signifikante traumatische Verletzung innerhalb von 4 Wochen nach Randomisierung oder Patienten, die im Verlauf der Studie möglicherweise einer größeren Operation bedürfen.
- Prüfagenten innerhalb von 4 Wochen nach Randomisierung.
Krebsbehandlung innerhalb von 4 Wochen nach Randomisierung, mit folgenden Ausnahmen:
- Bisphosphonate oder Zometa bei Knochenmetastasen
- ein GnRH-Analogon ist zulässig, wenn der Patient eine progressive Erkrankung unter einem GnRH-Analogon (Gonadotropin-Releasing-Hormon) plus einem SERM (selektive Östrogenrezeptor-Modulatoren) oder einem AI hatte; das GnRH-Analogon kann fortgesetzt werden, aber das SERM oder AI muss unterbrochen werden.
- Vorbehandlung mit einem mTOR-Inhibitor.
- Erhalten einer chronischen, systemischen Behandlung mit Kortikosteroiden oder einem anderen Immunsuppressivum ≥ 5 mg Prednison oder Äquivalent täglich.
- Erhalten Sie eine Immunisierung mit attenuierten Lebendimpfstoffen innerhalb einer Woche nach der Randomisierung oder während des Studienzeitraums.
- Aktuelle oder Vorgeschichte von Hirnmetastasen oder leptomeningealer Erkrankung. Darf keine schnell fortschreitenden, lebensbedrohlichen Metastasen haben.
- Bekannte Überempfindlichkeit/allergische Reaktionen in der Vorgeschichte, die auf Verbindungen mit ähnlicher chemischer oder biologischer Zusammensetzung wie Everolimus oder Fulvestrant zurückzuführen sind.
- Angeborene oder erworbene Immunschwäche mit erhöhtem Infektionsrisiko.
- Beeinträchtigung der Magen-Darm-Funktion/Erkrankung, die die Resorption von Everolimus erheblich verändern kann.
- Aktive, blutende Diathese.
- Anamnese eines Zustands oder einer unkontrollierten interkurrenten Erkrankung, die nach Ansicht des örtlichen Prüfarztes die Fähigkeit des Patienten, das Protokoll einzuhalten, beeinträchtigen oder einschränken oder ein zusätzliches oder inakzeptables Risiko für den Patienten darstellen könnte.
Schwere und/oder unkontrollierte Erkrankungen oder andere Erkrankungen, die ihre Teilnahme an der Studie beeinträchtigen könnten, wie z.
- Symptomatische kongestive Herzinsuffizienz der New York Heart Association Klasse III oder IV
- Instabile Angina pectoris, Myokardinfarkt innerhalb von 6 Monaten nach Randomisierung, schwere unkontrollierte Herzrhythmusstörungen oder andere klinisch signifikante Herzerkrankungen
- Vorgeschichte einer symptomatischen Lungenerkrankung oder einer nicht bösartigen Lungenerkrankung, die eine Behandlung erfordert.
- Unkontrollierter Diabetes, definiert durch Nüchtern-Serumglukose > 1,5 x ULN
- Aktive (akute oder chronische) oder unkontrollierte schwere Infektionen
- Lebererkrankung wie Zirrhose oder schwere Leberfunktionsstörung (Child-Pugh-Klasse C).
Hinweis: Eine detaillierte Beurteilung der Hepatitis B/C-Anamnese und der Risikofaktoren muss beim Screening erfolgen.
Studienplan
Wie ist die Studie aufgebaut?
Designdetails
- Hauptzweck: Behandlung
- Zuteilung: Zufällig
- Interventionsmodell: Parallele Zuordnung
- Maskierung: Vervierfachen
Waffen und Interventionen
Teilnehmergruppe / Arm |
Intervention / Behandlung |
|---|---|
|
Aktiver Komparator: Fulvestrant & Everolimus
Fulvestrant Tag 1 und 15 von Zyklus 1, dann Tag 1 aller nachfolgenden Zyklen (alle 28 Tage für 12 Zyklen) plus Everolimus täglich x 12 Zyklen.
|
Fulvestrant 500 mg Tag 1 und 15 von Zyklus 1, dann 500 mg Tag 1 aller folgenden Zyklen (alle 28 Tage für 12 Zyklen). Wenn nach 12 Zyklen keine Anzeichen für eine Krankheitsprogression vorliegen, entblinden Sie und setzen Sie die gleiche Dosis und den gleichen Zeitplan bis zur Progression oder inakzeptablen Toxizität fort.
Andere Namen:
Everolimus 10 mg (2 Tabletten) täglich x 12 Zyklen. Wenn nach 12 Zyklen keine Anzeichen für eine Krankheitsprogression vorliegen, entblinden Sie und setzen Sie die gleiche Dosis und den gleichen Zeitplan bis zur Progression oder inakzeptablen Toxizität fort.
Andere Namen:
|
|
Placebo-Komparator: Fulvestrant & Placebo
Fulvestrant Tag 1 und 15 von Zyklus 1, dann Tag 1 aller nachfolgenden Zyklen (alle 28 Tage für 12 Zyklen) plus Placebo täglich x 12 Zyklen.
|
Fulvestrant 500 mg Tag 1 und 15 von Zyklus 1, dann 500 mg Tag 1 aller folgenden Zyklen (alle 28 Tage für 12 Zyklen). Wenn nach 12 Zyklen keine Anzeichen für eine Krankheitsprogression vorliegen, entblinden Sie und setzen Sie die gleiche Dosis und den gleichen Zeitplan bis zur Progression oder inakzeptablen Toxizität fort.
Andere Namen:
Placebo für Everolimus (2 Tabletten) täglich x 12 Zyklen.
Placebo, das zur Nachahmung der Everolimus-Tablette hergestellt wurde.
Andere Namen:
|
Was misst die Studie?
Primäre Ergebnismessungen
Ergebnis Maßnahme |
Maßnahmenbeschreibung |
Zeitfenster |
|---|---|---|
|
Progressionsfreies Überleben
Zeitfenster: Alle 3 Monate bis zur Progression oder bis zu 3 Jahren
|
Progressionsfreies Überleben, dokumentiert durch körperliche Untersuchung, CT-Scan oder MRT bei postmenopausalen Patientinnen mit hormonrezeptorpositivem metastasiertem Brustkrebs, der gegen eine Aromatasehemmertherapie resistent ist, die mit Fulvestrant und Everolimus behandelt wurden, im Vergleich zu Fulvestrant allein von der Randomisierung bis zum dokumentierten Krankheitsverlauf oder Tod .
Die Progression wird anhand der Response Evaluation Criteria In Solid Tumors Criteria (RECIST v1.0) definiert als eine 20 %ige Zunahme der Summe des längsten Durchmessers der Zielläsionen oder eine messbare Zunahme einer Nicht-Zielläsion oder das Auftreten neuer Läsionen Läsionen.
|
Alle 3 Monate bis zur Progression oder bis zu 3 Jahren
|
Sekundäre Ergebnismessungen
Ergebnis Maßnahme |
Maßnahmenbeschreibung |
Zeitfenster |
|---|---|---|
|
Klinische Nutzenrate
Zeitfenster: Alle 3 Monate bis zur Progression oder bis zu 3 Jahren
|
Die klinische Nutzenrate ist definiert als die Anzahl der Patienten mit objektivem Ansprechen (vollständiges Ansprechen oder teilweises Ansprechen) oder stabiler Erkrankung für mindestens 24 Wochen, dividiert durch die Anzahl der Patienten, die in jedem Arm randomisiert wurden.
Bewertungskriterien pro Ansprechen bei soliden Tumoren (RECIST v1.0) für Zielläsionen und bewertet durch MRT und/oder CT: Partielles Ansprechen (PR) ist definiert als >=30 % Abnahme der Summe des längsten Durchmessers der Zielläsionen; Stabile Erkrankung (SD) ist definiert als weder eine ausreichende Schrumpfung, um sich für eine partielle Remission zu qualifizieren, noch eine ausreichende Zunahme, um sich für eine Krankheitsprogression zu qualifizieren; Complete Response (CR) ist definiert als das Verschwinden aller Zielläsionen.
|
Alle 3 Monate bis zur Progression oder bis zu 3 Jahren
|
|
Objektive Antwortrate
Zeitfenster: Alle 3 Monate bis zur Progression oder bis zu 3 Jahren
|
Die objektive Ansprechrate ist definiert als die Anzahl der Patienten mit vollständigem oder teilweisem Ansprechen (durch körperliche Untersuchung, CT oder MRT), dividiert durch die Anzahl der in jedem Arm randomisierten Patienten
|
Alle 3 Monate bis zur Progression oder bis zu 3 Jahren
|
|
Gesamtüberleben
Zeitfenster: Alle 3 Monate bis zur Progression oder bis zu 3 Jahren
|
Das Gesamtüberleben wird anhand von Kaplan-Meier-Plots und anderen beschreibenden Metriken charakterisiert.
|
Alle 3 Monate bis zur Progression oder bis zu 3 Jahren
|
Mitarbeiter und Ermittler
Sponsor
Mitarbeiter
Ermittler
- Studienstuhl: Noah S Kornblum, MD, Saint Barnabas Cancer Center, Montefiore Medical Center
Publikationen und hilfreiche Links
Studienaufzeichnungsdaten
Haupttermine studieren
Studienbeginn (Tatsächlich)
Primärer Abschluss (Tatsächlich)
Studienabschluss (Tatsächlich)
Studienanmeldedaten
Zuerst eingereicht
Zuerst eingereicht, das die QC-Kriterien erfüllt hat
Zuerst gepostet (Schätzen)
Studienaufzeichnungsaktualisierungen
Letztes Update gepostet (Tatsächlich)
Letztes eingereichtes Update, das die QC-Kriterien erfüllt
Zuletzt verifiziert
Mehr Informationen
Begriffe im Zusammenhang mit dieser Studie
Schlüsselwörter
Zusätzliche relevante MeSH-Bedingungen
- Hautkrankheiten
- Neubildungen
- Neubildungen nach Standort
- Brusterkrankungen
- Neoplasien der Brust
- Physiologische Wirkungen von Arzneimitteln
- Antineoplastische Mittel
- Immunsuppressive Mittel
- Immunologische Faktoren
- Hormone, Hormonersatzstoffe und Hormonantagonisten
- Antineoplastische Mittel, hormonell
- Hormonantagonisten
- Östrogen Antagonisten
- Östrogenrezeptorantagonisten
- Fulvestrant
- Everolimus
Andere Studien-ID-Nummern
- PrE0102
Plan für individuelle Teilnehmerdaten (IPD)
Planen Sie, individuelle Teilnehmerdaten (IPD) zu teilen?
Beschreibung des IPD-Plans
Arzneimittel- und Geräteinformationen, Studienunterlagen
Studiert ein von der US-amerikanischen FDA reguliertes Arzneimittelprodukt
Studiert ein von der US-amerikanischen FDA reguliertes Geräteprodukt
Produkt, das in den USA hergestellt und aus den USA exportiert wird
Diese Informationen wurden ohne Änderungen direkt von der Website clinicaltrials.gov abgerufen. Wenn Sie Ihre Studiendaten ändern, entfernen oder aktualisieren möchten, wenden Sie sich bitte an register@clinicaltrials.gov. Sobald eine Änderung auf clinicaltrials.gov implementiert wird, wird diese automatisch auch auf unserer Website aktualisiert .