Studie van fulvestrant +/- everolimus in postmenopauzaal, hormoonreceptor + gemetastaseerde borstkanker resistent tegen AI (PrE0102)
Gerandomiseerde, dubbelblinde, placebogecontroleerde fase II-studie met fulvestrant (faslodex) plus everolimus bij postmenopauzale patiënten met hormoonreceptorpositieve gemetastaseerde borstkanker die resistent is tegen behandeling met aromataseremmers
Postmenopauzale vrouwen met hormoonreceptor-positieve (HR+) gemetastaseerde borstkanker die resistent is tegen behandeling met aromataseremmers (AI) zullen worden gerandomiseerd om Fulvestrant (Faslodex) met Everolimus of Fulvestrant (Faslodex) met een placebo (geen actieve ingrediënten) te krijgen.
Fulvestrant heeft activiteit aangetoond bij gebruik als eerste-, tweede- of derdelijns endocriene therapie, waardoor het een aantrekkelijke therapie is voor combinatie met andere middelen. Bovendien wordt het gewoonlijk gereserveerd voor gebruik na ziekteprogressie bij AI-therapie.
Everolimus is een oraal toegediend geneesmiddel dat een signaalroute genaamd "mTOR" blokkeert. "mTOR" fungeert als een regulator voor veel processen in het lichaam, waaronder celgroei. Het blokkeren van deze route kan een effect hebben op de celgroei.
De combinatie van een nieuwe klasse middelen (mTOR-remmers) en een gevestigde standaardbehandeling voor gemetastaseerde HR+-borstkanker kan mogelijk het klinische voordeel vergroten door zich te richten op meerdere verschillende biologische routes.
Studie Overzicht
Toestand
Conditie
Interventie / Behandeling
Gedetailleerde beschrijving
Borstkanker is wereldwijd de meest gediagnosticeerde maligniteit bij vrouwen. In de Verenigde Staten werden in 2011 naar schatting 230.480 nieuwe gevallen van invasieve borstkanker gediagnosticeerd, met 39.520 sterfgevallen door borstkanker. Bij 40-80% van de vrouwen met klierpositieve ziekte bij diagnose, zal hun borstkanker terugkeren. Wanneer metastasen op afstand optreden, is de mediane overleving 18 tot 36 maanden vanaf het moment van recidief. Van de 60-70% van de vrouwen met HR+-borstkanker zal 40-60% baat hebben bij endocriene therapie. Endocriene therapie heeft aangetoond vergelijkbare overlevingspercentages op te leveren bij hormoongevoelige ziekten in vergelijking met chemotherapie; hoewel de responspercentages lager zijn en de reacties zich langzamer ontwikkelen. Endocriene therapie is aanzienlijk minder toxisch dan chemotherapie en is daarom de voorkeursbehandeling voor patiënten met de ziekte van HR+.
Endocriene therapie vormt de basis van de behandeling van HR+ gemetastaseerde en lokaal gevorderde borstkanker. Er bestaan meerdere verbindingen in verschillende klassen, en de meest gebruikte zijn de selectieve oestrogeenreceptormodulatoren (SERM's), aromataseremmers (AI's) en de selectieve oestrogeenreceptor-down-regulators (SERD's). Hoewel het nut van deze medicijnen algemeen bekend is, zal maar liefst 50% van de vrouwen met HR+-borstkanker niet reageren op endocriene behandeling. Bovendien zullen degenen die wel reageren onvermijdelijk verworven weerstand ontwikkelen.
Fulvestrant is het eerste medicijn dat werkt als een zuivere oestrogeenreceptor (ER)-antagonist zonder bekende agonistische effecten. Het bindt zich competitief aan de ER's met een ongeveer 100 keer grotere affiniteit dan die van tamoxifen. Fulvestrant bevordert de afbraak van ER's en voorkomt vervolgens ER-gemedieerde gentranscriptie.
Everolimus (RAD001) is een oraal derivaat van rapamycine dat een m-TOR-remmer is. Op cellulair en moleculair niveau werkt everolimus als een signaaltransductieremmer. Everolimus remt selectief mTOR (zoogdierdoelwit van rapamycine); een sleutel en sterk geconserveerd serine-threoninekinase dat aanwezig is in alle cellen en een centrale regulator is van eiwitsynthese en uiteindelijk celgroei, celproliferatie, angiogenese en celoverleving. mTOR is het enige momenteel bekende doelwit van everolimus.
In de oncologie is everolimus sinds 2002 in klinische ontwikkeling voor patiënten met verschillende hematologische en niet-hematologische maligniteiten als monotherapie of in combinatie met antitumormiddelen, waaronder cytotoxische chemotherapeutica, gerichte therapieën, antilichamen en hormonale middelen.
Patiënten zullen worden gerandomiseerd (1:1) om everolimus of placebo met fulvestrant te krijgen na overweging van stratificatiefactoren van prestatiestatus (0 vs. 1), meetbare ziekte (ja vs. nee) en eerdere chemotherapie voor gemetastaseerde ziekte (ja vs. nee).
Patiënten worden elke 12 weken beoordeeld op ziekterespons en behandeld tot ziekteprogressie of onaanvaardbare toxiciteit of intrekking van toestemming gedurende maximaal 12 cycli (48 weken).
Patiënten zonder bewijs van progressieve ziekte die na voltooiing van 12 cycli in de studie blijven, zijn niet geblindeerd en blijven alleen fulvestrant krijgen (indien oorspronkelijk gerandomiseerd naar placebo) of in combinatie met everolimus (indien oorspronkelijk gerandomiseerd naar everolimus) in dezelfde dosis en hetzelfde schema. Patiënten zullen elke 12 weken worden beoordeeld op ziekterespons en doorgaan tot ziekteprogressie of onaanvaardbare toxiciteit.
Studietype
Inschrijving (Werkelijk)
Fase
- Fase 2
Contacten en locaties
Studie Locaties
-
-
California
-
Greenbrae, California, Verenigde Staten, 94904
- Marin Cancer Care
-
Stanford, California, Verenigde Staten, 94305
- Stanford University
-
-
Illinois
-
Rockford, Illinois, Verenigde Staten, 61104
- SwedishAmerican Regional Cancer Center
-
-
Iowa
-
Ames, Iowa, Verenigde Staten, 50010-3014
- McFarland Clinic, PC
-
-
Maryland
-
Baltimore, Maryland, Verenigde Staten, 21287
- Johns Hopkins University
-
-
Michigan
-
Ann Arbor, Michigan, Verenigde Staten, 48158
- St. Joseph Mercy Hospital (MI Cancer Consortium)
-
-
Minnesota
-
Saint Louis Park, Minnesota, Verenigde Staten, 55416
- Metro MN
-
-
Nebraska
-
Omaha, Nebraska, Verenigde Staten, 68106
- Missouri Valley Cancer Consortium
-
-
New York
-
Bronx, New York, Verenigde Staten, 10466
- Montefiore Medical Center
-
New York, New York, Verenigde Staten, 10011
- Beth Israel
-
-
Ohio
-
Columbus, Ohio, Verenigde Staten, 43210
- Ohio State University Medical Center
-
Toledo, Ohio, Verenigde Staten, 43617
- Toledo COP
-
-
Pennsylvania
-
Dunmore, Pennsylvania, Verenigde Staten, 18512
- Hematology & Oncology Associates of Northeastern PA, PC
-
Hershey, Pennsylvania, Verenigde Staten, 17033
- Penn State University
-
Philadelphia, Pennsylvania, Verenigde Staten, 19111
- Fox Chase Cancer Center
-
Philadelphia, Pennsylvania, Verenigde Staten, 19107
- Thomas Jefferson University
-
Pittsburgh, Pennsylvania, Verenigde Staten, 15213
- University of Pittsburgh- Magee Women's Hospital
-
West Reading, Pennsylvania, Verenigde Staten, 19611
- Reading Hospital- McGlinn Family Regional Cancer Center
-
Wynnewood, Pennsylvania, Verenigde Staten, 19096
- Main Line Heath System
-
-
Texas
-
Dallas, Texas, Verenigde Staten, 75390
- University of Texas Southwestern
-
-
West Virginia
-
Charleston, West Virginia, Verenigde Staten, 25304
- Charleston Area Medical Center (CAMC)
-
-
Wisconsin
-
Green Bay, Wisconsin, Verenigde Staten, 54301
- St. Vincent Hospital
-
La Crosse, Wisconsin, Verenigde Staten, 54601
- Gundersen Health System
-
Waukesha, Wisconsin, Verenigde Staten, 53188
- ProHealth Care Inc. (Waukesha)
-
Wauwatosa, Wisconsin, Verenigde Staten, 53226
- Aurora Cancer Care
-
-
Deelname Criteria
Geschiktheidscriteria
Leeftijden die in aanmerking komen voor studie
Accepteert gezonde vrijwilligers
Geslachten die in aanmerking komen voor studie
Beschrijving
Inclusiecriteria:
- Ondertekende geïnformeerde toestemming.
- ≥18 jaar.
- ECOG-prestatiestatus 0 of 1.
- Histologisch of cytologisch bevestigd adenocarcinoom van de borst.
- Stadium IV ziekte of inoperabele lokaal gevorderde ziekte.
- ER en/of PR-positieve ziekte. Tumoren moeten HER-2/neu-negatief of dubbelzinnig zijn.
Aromataseremmer (AI) resistent, gedefinieerd als:
- recidiverend tijdens het ontvangen van adjuvante therapie met een AI of,
- progressieve ziekte tijdens het ontvangen van een AI voor gemetastaseerde ziekte
Ze komen in aanmerking als ze één eerdere cyclus fulvestrant hebben gekregen binnen 28 dagen na randomisatie.
- ≥2 eerdere doses fulvestrant komen niet in aanmerking
- Moet vrouwelijk en postmenopauzaal zijn.
- Heeft mogelijk ≤1 eerdere systemische chemotherapie gekregen voor gemetastaseerde ziekte.
Adequate orgaanfunctie:
- Volbloedcellen (WBC) ≥3,0 x 10⁹/l, absoluut aantal neutrofielen (ANC) ≥1,5 x 10⁹/l en aantal bloedplaatjes ≥100 x 10⁹/l
- hemoglobine ≥9 g/dl
- serumbilirubine ≤1,5 x ULN (bovengrens van normaal)
- Aspartaataminotransferase (AST) of Alanineaminotransferase (ALAT) ≤2,5 x ULN (≤5 x ULN bij patiënten met levermetastasen)
- serumcreatinine ≤1,5 X ULN
- serumalbumine ≥3 g/dL
- nuchter serumcholesterol ≤300 mg/dL OF ≤7,75 mmol/L EN nuchtere triglyceriden ≤2,5 x ULN.
- Protrombinetijd (PT) met internationale genormaliseerde ratio (INR) ≤1,5
- Kan een meetbare ziekte hebben, een niet-meetbare ziekte of beide.
- Basaalcel- of plaveiselcelcarcinoom van de huid of carcinoom in situ van de baarmoederhals in de afgelopen vijf jaar curatief behandeld. Geschiedenis van eerdere maligniteiten komen in aanmerking als ze langer dan 3 jaar ziektevrij zijn.
Uitsluitingscriteria:
- Grote operatie of aanzienlijk traumatisch letsel binnen 4 weken na randomisatie of patiënten die in de loop van het onderzoek mogelijk een grote operatie nodig hebben.
- Opsporingsagenten binnen 4 weken na randomisatie.
Behandeling tegen kanker binnen 4 weken na randomisatie, met de volgende uitzonderingen:
- Bisfosfonaten of Zometa voor botmetastasen
- een GnRH-analoog is toegestaan als de patiënt progressieve ziekte had op een GnRH-analoog (Gonadotropin-Releasing Hormone) plus een SERM (Selective Oestrogeen Receptor Modulators) of een AI; de GnRH-analoog kan doorgaan, maar de SERM of AI moet worden stopgezet.
- Voorafgaande behandeling met een mTOR-remmer.
- Een chronische, systemische behandeling krijgt met corticosteroïden of een ander immunosuppressivum ≥ 5 mg prednison of equivalent per dag.
- Ontvang immunisatie met verzwakte levende vaccins binnen een week na randomisatie of tijdens de onderzoeksperiode.
- Huidige of een voorgeschiedenis van hersenmetastasen of leptomeningeale ziekte. Mag geen snel voortschrijdende, levensbedreigende uitzaaiingen hebben.
- Bekende overgevoeligheid/voorgeschiedenis van allergische reacties toegeschreven aan verbindingen met een vergelijkbare chemische of biologische samenstelling als everolimus of fulvestrant.
- Aangeboren of verworven immuundeficiëntie met verhoogd risico op infectie.
- Verslechtering van de gastro-intestinale functie/ziekte die de absorptie van everolimus aanzienlijk kan veranderen.
- Actieve, bloedende diathese.
- Geschiedenis van een aandoening of ongecontroleerde bijkomende ziekte die naar de mening van de lokale onderzoeker het vermogen van de patiënt om het protocol na te leven zou kunnen verstoren of beperken of een bijkomend of onaanvaardbaar risico voor de patiënt zou kunnen vormen.
Ernstige en/of ongecontroleerde medische aandoeningen of andere aandoeningen die hun deelname aan het onderzoek kunnen beïnvloeden, zoals:
- Symptomatisch congestief hartfalen van New York Heart Association klasse III of IV
- Instabiele angina pectoris, myocardinfarct binnen 6 maanden na randomisatie, ernstige ongecontroleerde hartritmestoornissen of enige andere klinisch significante hartziekte
- Geschiedenis van symptomatische longziekte of niet-kwaadaardige longziekte waarvoor behandeling nodig is.
- Ongecontroleerde diabetes zoals gedefinieerd door nuchtere serumglucose >1,5 x ULN
- Actieve (acute of chronische) of ongecontroleerde ernstige infecties
- Leverziekte zoals cirrose of ernstige leverfunctiestoornis (Child-Pugh-klasse C).
Opmerking: bij de screening moet een gedetailleerde beoordeling van de medische geschiedenis van hepatitis B/C en de risicofactoren worden uitgevoerd.
Studie plan
Hoe is de studie opgezet?
Ontwerpdetails
- Primair doel: Behandeling
- Toewijzing: Gerandomiseerd
- Interventioneel model: Parallelle opdracht
- Masker: Verviervoudigen
Wapens en interventies
Deelnemersgroep / Arm |
Interventie / Behandeling |
|---|---|
|
Actieve vergelijker: Fulvestrant & Everolimus
Fulvestrant Dag 1 & 15 van Cyclus 1, daarna Dag 1 van alle volgende cycli (elke 28 dagen gedurende 12 cycli) plus everolimus dagelijks x 12 cycli.
|
Fulvestrant 500 mg Dag 1 & 15 van Cyclus 1, daarna 500 mg Dag 1 van alle volgende cycli (elke 28 dagen gedurende 12 cycli). Als er na 12 cycli geen bewijs is van ziekteprogressie, deblinderen en doorgaan met dezelfde dosis en hetzelfde schema tot progressie of onaanvaardbare toxiciteit.
Andere namen:
Everolimus 10 mg (2 tabletten) dagelijks x 12 cycli. Als er na 12 cycli geen bewijs is van ziekteprogressie, deblinderen en doorgaan met dezelfde dosis en hetzelfde schema tot progressie of onaanvaardbare toxiciteit.
Andere namen:
|
|
Placebo-vergelijker: Fulvestrant & Placebo
Fulvestrant Dag 1 & 15 van cyclus 1, daarna dag 1 van alle volgende cycli (elke 28 dagen gedurende 12 cycli) plus placebo dagelijks x 12 cycli.
|
Fulvestrant 500 mg Dag 1 & 15 van Cyclus 1, daarna 500 mg Dag 1 van alle volgende cycli (elke 28 dagen gedurende 12 cycli). Als er na 12 cycli geen bewijs is van ziekteprogressie, deblinderen en doorgaan met dezelfde dosis en hetzelfde schema tot progressie of onaanvaardbare toxiciteit.
Andere namen:
Placebo voor Everolimus (2 tabletten) dagelijks x 12 cycli.
Placebo vervaardigd om een everolimus-tablet na te bootsen.
Andere namen:
|
Wat meet het onderzoek?
Primaire uitkomstmaten
Uitkomstmaat |
Maatregel Beschrijving |
Tijdsspanne |
|---|---|---|
|
Progressievrije overleving
Tijdsspanne: Elke 3 maanden tot progressie of tot 3 jaar
|
Progressievrije overleving gedocumenteerd door lichamelijk onderzoek, CT-scan of MRI bij postmenopauzale patiënten met hormoonreceptorpositieve gemetastaseerde borstkanker die resistent is tegen behandeling met aromataseremmers behandeld met fulvestrant en everolimus in vergelijking met alleen fulvestrant van randomisatie tot gedocumenteerde ziekteprogressie of overlijden .
Progressie wordt gedefinieerd met behulp van Response Evaluation Criteria In Solid Tumors Criteria (RECIST v1.0), als een toename van 20% van de som van de langste diameter van doellaesies, of een meetbare toename van een niet-doellaesie, of het verschijnen van nieuwe laesies.
|
Elke 3 maanden tot progressie of tot 3 jaar
|
Secundaire uitkomstmaten
Uitkomstmaat |
Maatregel Beschrijving |
Tijdsspanne |
|---|---|---|
|
Klinisch voordeelpercentage
Tijdsspanne: Elke 3 maanden tot progressie of tot 3 jaar
|
Het klinisch voordeel wordt gedefinieerd als het aantal patiënten met objectieve respons (volledige respons of partiële respons) of stabiele ziekte gedurende ten minste 24 weken gedeeld door het aantal gerandomiseerde patiënten in elke arm.
Evaluatiecriteria per respons In Solid Tumors Criteria (RECIST v1.0) voor doellaesies en beoordeeld met MRI en/of CT: Gedeeltelijke respons (PR) wordt gedefinieerd als >=30% afname van de som van de langste diameter van doellaesies; Stabiele ziekte (SD) wordt gedefinieerd als niet voldoende krimp om in aanmerking te komen voor een gedeeltelijke respons, noch voldoende toename om in aanmerking te komen voor progressie van de ziekte; Complete respons (CR) wordt gedefinieerd als het verdwijnen van alle doellaesies.
|
Elke 3 maanden tot progressie of tot 3 jaar
|
|
Objectief responspercentage
Tijdsspanne: Elke 3 maanden tot progressie of tot 3 jaar
|
Objectief responspercentage wordt gedefinieerd als het aantal patiënten met volledige of gedeeltelijke respons (door lichamelijk onderzoek, CT of MRI) gedeeld door het aantal gerandomiseerde patiënten in elke arm
|
Elke 3 maanden tot progressie of tot 3 jaar
|
|
Algemeen overleven
Tijdsspanne: Elke 3 maanden tot progressie of tot 3 jaar
|
De algehele overleving zal worden gekarakteriseerd met behulp van Kaplan-Meier-plots en andere beschrijvende statistieken.
|
Elke 3 maanden tot progressie of tot 3 jaar
|
Medewerkers en onderzoekers
Sponsor
Medewerkers
Onderzoekers
- Studie stoel: Noah S Kornblum, MD, Saint Barnabas Cancer Center, Montefiore Medical Center
Publicaties en nuttige links
Studie record data
Bestudeer belangrijke data
Studie start (Werkelijk)
Primaire voltooiing (Werkelijk)
Studie voltooiing (Werkelijk)
Studieregistratiedata
Eerst ingediend
Eerst ingediend dat voldeed aan de QC-criteria
Eerst geplaatst (Schatting)
Updates van studierecords
Laatste update geplaatst (Werkelijk)
Laatste update ingediend die voldeed aan QC-criteria
Laatst geverifieerd
Meer informatie
Termen gerelateerd aan deze studie
Trefwoorden
Aanvullende relevante MeSH-voorwaarden
- Huidziektes
- Neoplasmata
- Neoplasmata per site
- Borst ziekten
- Borstneoplasmata
- Fysiologische effecten van medicijnen
- Antineoplastische middelen
- Immunosuppressieve middelen
- Immunologische factoren
- Hormonen, hormoonvervangers en hormoonantagonisten
- Antineoplastische middelen, hormonaal
- Hormoon antagonisten
- Oestrogeen antagonisten
- Oestrogeenreceptorantagonisten
- Fulvestrant
- Everolimus
Andere studie-ID-nummers
- PrE0102
Plan Individuele Deelnemersgegevens (IPD)
Bent u van plan om gegevens van individuele deelnemers (IPD) te delen?
Beschrijving IPD-plan
Informatie over medicijnen en apparaten, studiedocumenten
Bestudeert een door de Amerikaanse FDA gereguleerd geneesmiddel
Bestudeert een door de Amerikaanse FDA gereguleerd apparaatproduct
product vervaardigd in en geëxporteerd uit de V.S.
Deze informatie is zonder wijzigingen rechtstreeks van de website clinicaltrials.gov gehaald. Als u verzoeken heeft om uw onderzoeksgegevens te wijzigen, te verwijderen of bij te werken, neem dan contact op met register@clinicaltrials.gov. Zodra er een wijziging wordt doorgevoerd op clinicaltrials.gov, wordt deze ook automatisch bijgewerkt op onze website .