International Study for Treatment of Standard Risk Childhood Relapsed ALL 2010
International Study for Treatment of Standard Risk Childhood Relapsed ALL 2010 Eine randomisierte Phase-III-Studie, die vom Resistant Disease Committee der International BFM Study Group durchgeführt wurde
Studienübersicht
Status
Bedingungen
Intervention / Behandlung
Detaillierte Beschreibung
Die ALL ist die häufigste bösartige Erkrankung im Kindesalter und weist günstige ereignisfreie und Gesamtüberlebensraten auf. Etwa 15 % der Patienten erleiden einen Rückfall. Bei einer deutlich schlechteren Rückfallprognose (ca. 50 % Überlebensrate) weisen leukämische Klone eine wesentlich höhere Resistenz gegenüber konventioneller Chemotherapie auf. Patienten mit Rezidiv benötigen eine Behandlungsintensivierung und andere therapeutische Strategien. Bei einem Rückfall können neue zielgerichtete Wirkstoffe die Chance auf bessere Heilungsraten bieten und müssen in prospektiven kontrollierten Studien untersucht werden, bevor sie überhaupt für Erstlinienbehandlungsstrategien in Frage kommen.
Die Studie IntReALL SR 2010 verfolgt zwei Hauptziele: Etablierung der besten verfügbaren Standard-Chemotherapiebehandlung. Dies wird mit der Randomisierung der 2 am besten entwickelten Strategien zur Behandlung von rezidivierender ALL im Kindesalter angegangen, dem deutschen ALL-REZ BFM 2002-Protokoll mit dem Protokoll-II-IDA-Arm und dem britischen ALL-R3-Protokoll mit dem Mitoxantron-Arm. Diese Randomisierung ermöglicht es, die Durchführbarkeit beider Protokolle in einer Vielzahl verschiedener Länder und Studiengruppen mit unterschiedlichen Erstlinientherapiestrategien zu bestätigen. Als Ergebnis dieser Studie wird eine gemeinsame Standard-Chemotherapie für rezidivierende ALL im Kindesalter entwickelt, die als Rückgrat für die Erforschung der attraktivsten zielgerichteten neuen Wirkstoffe dienen kann.
Das 2. Ziel ist die Untersuchung der Wirksamkeit und Verträglichkeit des humanisierten CD22-gerichteten monoklonalen Antikörpers Epratuzumab, hergestellt und bereitgestellt von der Firma Immunomedics, USA. Das Medikament wird der jeweiligen Konsolidierungschemotherapie zufällig hinzugefügt, wobei EFS als primärer Endpunkt verwendet wird. Epratuzumab wurde für rheumatologische Indikationen bei Erwachsenen und für maligne B-Zell-Erkrankungen entwickelt. Eine Phase-I- und frühe Phase-II-Kombinationsstudie bei Rückfall-ALL im Kindesalter wurde von der Children's Oncology Group (COG) durchgeführt und veröffentlicht, und die Ergebnisse einer erweiterten Phase-II-Studie wurden kürzlich auf der ASH-Konferenz (12/2011) vorgestellt. Das Medikament zeigte als Monotherapie und in Kombination mit einer Multidrug-Chemotherapie ein sehr günstiges Sicherheitsprofil. Die Aktivität war mäßig, die jüngste Studie zeigte eine signifikant bessere Eliminierung der minimalen Resterkrankung (MRD) bei Patienten, die eine zweite vollständige Remission erreichten. Dieser Befund unterstützt die Strategie, Epratuzumab in Kombination mit einer Konsolidierungschemotherapie nach der Induktion bei Patienten anzuwenden, die die Leukämielast im Knochenmark auf mindestens unter 25 % reduziert haben, die meisten von ihnen werden sich in einer zweiten vollständigen Remission befinden. Epratuzumab wird wöchentlich in der festgelegten Dosis verabreicht. Die Pharmakokinetik wird an einer reduzierten Anzahl von Patienten untersucht. Die weitere Behandlung besteht aus einer konventionellen intensiven Chemotherapie und einer Erhaltungstherapie bei Patienten mit gutem MRD-Ansprechen nach der Induktion oder mit einer allogenen Stammzelltransplantation (SCT) bei Patienten mit unzureichendem MRD-Ansprechen. SCT wird als Standardbehandlungselement betrachtet und führt nicht zu einer Zensierung der als Endpunkt betrachteten Patienten. Epratuzumab ist bisher nicht zugelassen und die Studie kann gegebenenfalls zum Zulassungsverfahren beitragen.
Wissenschaftliche Beratung für die Studie wurde bei der FDA und der EMA angefordert. Beide Institutionen haben unterstützend reagiert. Bedenken und Empfehlungen der FDA und EMA wurden im Protokoll und dem entsprechenden statistischen Analyseplan berücksichtigt.
Die IntReALL SR 2010-Studie wird im Rahmen des von der Europäischen Kommission unterstützten FP7-Projekts IntReALL 2010 finanziert. Innerhalb des Projekts wird neben der SR-Studie eine Strategie für Hochrisikopatienten (HR) adressiert, die Etablierung harmonisierter Diagnoseverfahren, eine internationale Tumorbank und ein umfassendes biologisch-wissenschaftliches Programm, ein webbasiertes Good Clinical, aufgebaut Es wird eine praxiskonforme (GCP)-Datenbank erstellt, eine umfassende statistische Strategie für beide Studien erstellt und die Arzneimittelentwicklung in dieser Indikation von der Seite der Krankheitsexperten in Zusammenarbeit mit den etablierten akademischen Strukturen ITCC (Innovative Therapies for Children) gefördert und organisiert mit Krebs), das ENCCA-Projekt (European Network for Cancer in Children and Adolescents) und SIOPe (International Society for Pediatric Oncology Europe), die zentralen Behörden (EMA, FDA) und die Industrie. Elternorganisationen und ehemalige Patienten werden in den Prozess integriert und begleiten ihn.
Hauptziele des IntReALL FP7-Projekts sind der Aufbau einer therapeutischen Plattform für Kinder mit rezidivierter ALL in Europa und darüber hinaus und der Zugang zu den vielversprechendsten neuen Wirkstoffen unter akademischer Kontrolle und frei von kommerziellen Interessen.
Randomisierte Nachweise zur Wirksamkeit und Verträglichkeit neuer Medikamente werden von den zuständigen Behörden gefordert. Diese Studien werden über die meist palliative Patientengruppe hinaus durchgeführt, die für Phase-I/II-Studien in kurativen Indikationen in Frage kommt. Behandlungsprotokolle mit kurativer Indikation müssen im besten Interesse der Patienten durchgeführt werden, idealerweise mit einem akademischen Sponsor. Das Design sollte von medizinischen und wissenschaftlichen Erkenntnissen und nicht von kommerziellen Interessen bestimmt sein, wie dies bei von der Industrie gesponserten Studien der Fall ist. Dieses Konzept wurde von der Europäischen Kommission anerkannt, die das Projekt aus vielen anderen leistungsstarken Anträgen zur Finanzierung auswählte.
Studientyp
Einschreibung (Tatsächlich)
Phase
- Phase 3
Kontakte und Standorte
Studienorte
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Victoria
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Clayton, Victoria, Australien, 3168
- Australian & New Zealand Childhood Hematology & Oncology Group
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Bruxelles, Belgien, 1020
- Hopital Universitaire des Enfants Reine Fabiola
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Berlin, Deutschland, 13353
- Charité - Universitätsmedizin Berlin
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Copenhagen, Dänemark, 2100
- Copenhagen University Hospital (Rigshospitalet)
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Turku, Finnland, SF-20520
- Turku University Central Hospital
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Nice, Frankreich
- CHU Nice
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Tel Aviv, Israel, 64239
- Tel Aviv Sourasky Medical Centre
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Roma, Italien, 00165
- Ospedale Pediatrico Bambino Gesu
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Tokyo, Japan
- St.Lukes International Hospital
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Utrecht, Niederlande
- Prinses Máxima Centrum, Lundlaan
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Oslo, Norwegen, 0027
- Oslo University Hospital
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Wroclaw, Polen, 50354
- Dpt. SCT and Hematology/Oncology University Wroclaw
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Lisboa, Portugal
- Instituto Portugues de Oncologia de Lisboa
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Zürich, Schweiz, 8032
- University Children's Hospital Zurich
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Prague, Tschechien
- University Hospital Motol
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Manchester, Vereinigtes Königreich, M13 9WL
- Royal Manchester Children's Hospital
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Vienna, Österreich, 1090
- St. Anna Kinderkrebsforschung, CCRI
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Teilnahmekriterien
Zulassungskriterien
Studienberechtigtes Alter
Akzeptiert gesunde Freiwillige
Beschreibung
Einschlusskriterien:
- Morphologisch gesicherte Diagnose einer 1. rezidivierten Vorläufer-B-Zell- oder T-Zell-ALL
- Kinder unter 18 Jahren bei Aufnahme
- Erfüllung der SR-Kriterien: später isolierter oder später/früher kombinierter B-Zell-Vorläufer (BCP)-Rückfall im Knochenmark (BM), jeder späte/frühe isolierte extramedulläre Rückfall
- Patient in einem teilnehmenden Zentrum eingeschrieben
- Schriftliche Einverständniserklärung
- Beginn der Behandlung in den Studienzeitraum fallend
- Keine Teilnahme an anderen klinischen Studien 30 Tage vor Studieneinschluss, die dieses Protokoll beeinträchtigen, mit Ausnahme von Studien für primäre ALL-Einschlusskriterien, die für die Epratuzumab-Randomisierung spezifisch sind
- Vorläufer-B-Zell-Immunphänotyp. Ein spezifisches CD22-Expressionsniveau ist nicht erforderlich
- M1- oder M2-Status des Knochenmarks nach Induktion
Ausschlusskriterien:
- BCR-ABL / t(9;22) positiv ALL
- Schwangerschaft oder positiver Schwangerschaftstest (Urinprobe positiv für β-HCG > 10 U/l)
- Sexuell aktive Jugendliche, die nicht bereit sind, eine hochwirksame Verhütungsmethode (Pearl Index
- Stillen
- Rückfall nach allogener Stammzelltransplantation
- Das gesamte Protokoll oder wesentliche Teile werden entweder vom Patienten selbst oder vom jeweiligen Erziehungsberechtigten abgelehnt
- Eine Einwilligung zur Speicherung und Weitergabe von pseudonymisierten medizinischen Daten zu Studienzwecken wird nicht erteilt
- Schwere Begleiterkrankung, die nach Ermessen des Prüfarztes keine protokollgemäße Behandlung zulässt (z. Fehlbildungssyndrome, Herzfehlbildungen, Stoffwechselstörungen)
- Karnovsky/Lansky-Score < 50 %
- Probanden, die die Studienverfahren nicht einhalten wollen oder können
- Subjekte, die rechtmäßig in einer offiziellen Anstalt festgehalten werden
Studienplan
Wie ist die Studie aufgebaut?
Designdetails
- Hauptzweck: Behandlung
- Zuteilung: Zufällig
- Interventionsmodell: Parallele Zuordnung
- Maskierung: Keine (Offenes Etikett)
Waffen und Interventionen
Teilnehmergruppe / Arm |
Intervention / Behandlung |
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Kein Eingriff: SR-A
Patienten, die in den SR-A-Arm randomisiert wurden, erhalten eine Induktions-, Konsolidierungs- und Erhaltungstherapie gemäß einem modifizierten Protokoll ALL-REZ BFM 2002 mit Protokoll II-IDA als erstem Konsolidierungselement.
In diesem Arm werden Patienten randomisiert und erhalten kein Epratuzumab. Diese Randomisierung wurde am 1.2.2019 vorzeitig gestoppt, da das Prüfpräparat nicht mehr vom Hersteller bereitgestellt wird.
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Aktiver Komparator: SR-A + Epratuzumab
Patienten, die in den SR-A-Arm randomisiert wurden, erhalten eine Induktions-, Konsolidierungs- und Erhaltungstherapie gemäß einem modifizierten Protokoll ALL-REZ BFM 2002 mit Protokoll II-IDA als erstem Konsolidierungselement.
In diesem Arm werden die Patienten randomisiert und erhalten Epratuzumab.
Diese Randomisierung wurde am 1.2.2019 vorzeitig gestoppt, da das Prüfpräparat vom Hersteller nicht mehr angeboten wird.
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Andere Namen:
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Kein Eingriff: SR-B
Patienten, die in den SR-B-Arm randomisiert werden, erhalten eine Induktions-, Post-Induktions- und Erhaltungstherapie gemäß dem Protokoll ALL-R3.
In diesem Arm werden die Patienten randomisiert und erhalten kein Epratuzumab.
Diese Randomisierung wurde am 1.2.2019 vorzeitig gestoppt, da das Prüfpräparat vom Hersteller nicht mehr angeboten wird.
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Aktiver Komparator: SR-B + Epratuzumab
Patienten, die in den SR-B-Arm randomisiert werden, erhalten eine Induktions-, Post-Induktions- und Erhaltungstherapie gemäß dem Protokoll ALL-R3.
In diesem Arm werden die Patienten randomisiert und erhalten Epratuzumab.
Diese Randomisierung wurde am 1.2.2019 vorzeitig gestoppt, da das Prüfpräparat vom Hersteller nicht mehr angeboten wird.
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Andere Namen:
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Was misst die Studie?
Primäre Ergebnismessungen
Ergebnis Maßnahme |
Maßnahmenbeschreibung |
Zeitfenster |
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SR-Induktion/Konsolidierung ALL-REZ BFM 2002 versus UK-ALL-R3 (Randomisierung 1)
Zeitfenster: Bis zu 9 Jahre
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SR-Induktion/Konsolidierung ALL-REZ BFM 2002 versus UK-ALL-R3 (Randomisierung 1): 10 % pEFS-Überlegenheit von Arm B gegenüber 65 % pEFS nach 4 Jahren von Arm A
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Bis zu 9 Jahre
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SR-Konsolidierung +/- Epratuzumab (Randomisierung 2)
Zeitfenster: Bis zu 9 Jahre
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SR-Konsolidierung +/- Epratuzumab (Randomisierung 2): 10 % pEFS-Überlegenheit des Arms mit Epratuzumab über erwarteten 74 % pEFS nach 4 Jahren des Standardarms
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Bis zu 9 Jahre
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Sekundäre Ergebnismessungen
Ergebnis Maßnahme |
Maßnahmenbeschreibung |
Zeitfenster |
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SR-Induktion/Konsolidierung
Zeitfenster: Bis zu 9 Jahre
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SR-Induktion/Konsolidierung: Vergleich von OS, Toxizität, CR2-Rate und MRD-Rate zwischen den Behandlungsgruppen
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Bis zu 9 Jahre
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SR-Konsolidierung +/- Epratuzumab
Zeitfenster: Bis zu 9 Jahre
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SR-Konsolidierung +/- Epratuzumab: Vergleich von OS, Toxizität, MRD-Spiegeln, MRD-Rate und Bewertung der pharmakokinetischen Parameter von Epratuzumab
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Bis zu 9 Jahre
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Mitarbeiter und Ermittler
Mitarbeiter
Ermittler
- Hauptermittler: Arend von Stackelberg, MD, University Hospital of Berlin - Charité
Publikationen und hilfreiche Links
Nützliche Links
Studienaufzeichnungsdaten
Haupttermine studieren
Studienbeginn (Tatsächlich)
Primärer Abschluss (Tatsächlich)
Studienabschluss (Tatsächlich)
Studienanmeldedaten
Zuerst eingereicht
Zuerst eingereicht, das die QC-Kriterien erfüllt hat
Zuerst gepostet (Geschätzt)
Studienaufzeichnungsaktualisierungen
Letztes Update gepostet (Geschätzt)
Letztes eingereichtes Update, das die QC-Kriterien erfüllt
Zuletzt verifiziert
Mehr Informationen
Begriffe im Zusammenhang mit dieser Studie
Schlüsselwörter
Zusätzliche relevante MeSH-Bedingungen
- Erkrankungen des Immunsystems
- Neubildungen nach histologischem Typ
- Neubildungen
- Lymphoproliferative Erkrankungen
- Lymphatische Erkrankungen
- Immunproliferative Erkrankungen
- Leukämie, lymphatisch
- Leukämie
- Vorläuferzelle lymphoblastische Leukämie-Lymphom
- Antineoplastische Mittel
- Antineoplastische Mittel, immunologische
- Epratuzumab
Andere Studien-ID-Nummern
- IntReALL SR 2010
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