International Study for Treatment of Standard Risk Childhood Relapsed ALL 2010

ALL er den hyppigste malignitet i barndommen og har gunstige hendelsesfrie og totale overlevelsesrater. Omtrent 15 % av pasientene får tilbakefall. Ved tilbakefall er prognosen mye dårligere (ca. 50 % overlevelse) leukemiske kloner viser mye mer motstand mot konvensjonell kjemoterapi. Pasienter med tilbakefall krever intensivering av behandlingen og ulike terapeutiske strategier. Ved tilbakefall kan nye målrettede midler gi sjansen for bedre helbredelseshastigheter og må undersøkes i prospektive kontrollerte studier før de i det hele tatt er kvalifisert for behandlingsstrategier i frontlinjen.

IntReALL SR 2010-studien er designet for å oppnå to hovedmål: Etablering av den beste tilgjengelige standard kjemoterapibehandlingen. Dette tas opp med randomiseringen av de 2 best utviklede strategiene for behandling av tilbakefallende ALL i barndommen, den tyske ALL-REZ BFM 2002-protokollen med Protocol II IDA-armen, og den britiske ALL-R3-protokollen med mitoksantronarmen. Denne randomiseringen gjør det mulig å bekrefte gjennomførbarheten av begge protokollene i et stort utvalg av forskjellige land og studiegrupper med forskjellige frontlinjeterapistrategier. Som et resultat av denne studien vil en felles standard kjemoterapi for tilbakefall av ALL i barndommen bli utviklet som kan tjene som ryggrad for undersøkelse av de mest attraktive målrettede nye midlene.

Det andre målet er å undersøke effekten og toleransen til det humaniserte CD22-rettede monoklonale antistoffet Epratuzumab, produsert og levert av selskapet Immunomedics, USA. Legemidlet vil bli tilfeldig lagt til den respektive konsolideringskjemoterapien, med EFS som primært endepunkt. Epratuzumab er utviklet ved revmatologiske indikasjoner for voksne og ved B-celle maligniteter. En fase I og tidlig fase II-kombinasjonsstudie i barndomsrelaps ALL er utført og publisert av Children's Oncology Group (COG), og resultater fra en utvidet fase II-studie har nylig blitt presentert på ASH-møtet (12/2011). Legemidlet viste en meget gunstig sikkerhetsprofil som enkeltlegemiddel og i kombinasjon med multilegemiddelkjemoterapi. Aktiviteten var moderat, den nylige studien viste en signifikant bedre eliminering av minimal restsykdom (MRD) hos pasienter som oppnådde en 2. fullstendig remisjon. Dette funnet støtter strategien for å bruke Epratuzumab i kombinasjon med konsoliderende kjemoterapi etter induksjon hos pasienter som har redusert leukemibelastningen i benmargen til minst under 25 %, de fleste av dem vil være i 2. fullstendig remisjon. Epratuzumab vil bli gitt ukentlig med den fastsatte dosen. Farmakokinetikken vil bli undersøkt hos et redusert antall pasienter. Den videre behandlingen vil være konvensjonell intensiv kjemoterapi og vedlikeholdsterapi hos pasienter med god MRD-respons etter induksjon, eller med allogen stamcelletransplantasjon (SCT) hos de med utilstrekkelig MRD-respons. SCT vil bli vurdert som standard behandlingselement og vil ikke føre til sensurering av pasientene som anses som endepunkt. Epratuzumab er ikke lisensiert så langt, og rettssaken kan i tilfelle legge til godkjenningsprosessen.

Vitenskapelig råd for studien er bedt om fra FDA og EMA. Begge institusjonene har svart støttende. Bekymringer og anbefalinger fra FDA og EMA har blitt behandlet i protokollen og den tilsvarende statistiske analyseplanen.

IntReALL SR 2010-utprøvingen vil bli finansiert innenfor FP7-prosjektet IntReALL 2010 støttet av EU-kommisjonen. Innenfor prosjektet ved siden av SR-utprøvingen vil det bli tatt opp en strategi for høyrisikopasienter (HR), etablering av harmoniserte diagnostiske prosedyrer, en internasjonal tumorbank og et omfattende biologisk/vitenskapelig program, et nettbasert Good Clinical Praksis (GCP) konform database vil bli etablert, en omfattende statistisk strategi for begge studiene etableres, og legemiddelutvikling for denne indikasjonen vil bli fremmet og organisert fra siden av sykdomsekspertene i samarbeid med de etablerte akademiske strukturene ITCC (Innovative Therapies for Children) with Cancer), ENCCA-prosjektet (European Network for Cancer in Children and Adolescents) og SIOPe (International Society for Pediatric Oncology Europe), de sentrale myndighetene (EMA, FDA) og Industry. Foreldreorganisasjon og tidligere pasienter er integrert i og følger prosessen.

Hovedmålene med IntReALL FP7-prosjektet er å etablere en terapeutisk plattform for barn med residiverende ALL i og utenfor Europa og å gi dem tilgang til de mest lovende nye agentene under akademisk kontroll og fri for kommersielle interesser.

Randomisert bevis for effekt og tolerabilitet av nye legemidler etterspørres av kompetente myndigheter. Disse studiene utføres utover den mest palliative pasientgruppen som er kvalifisert for fase I/II-studier i kurative indikasjoner. Behandlingsprotokoller for kurative indikasjoner må utføres i pasientens beste interesse, ideelt sett med en akademisk sponsor. Designet bør være drevet av medisinske og vitenskapelige bevis og ikke av kommersielle interesser, slik tilfellet er i industrisponsede forsøk. Dette konseptet ble anerkjent av EU-kommisjonen som valgte prosjektet for finansiering fra mange andre kraftige applikasjoner.