Étude internationale pour le traitement de la LAL récidivante infantile à risque standard 2010

L'ALL est la malignité la plus fréquente chez l'enfant et a des taux de survie sans événement et global favorables. Environ 15% des patients souffrent de rechute. Au moment de la rechute, le pronostic est bien inférieur (environ 50 % de survie) les clones leucémiques présentent beaucoup plus de résistance à la chimiothérapie conventionnelle. Les patients en rechute nécessitent une intensification du traitement et différentes stratégies thérapeutiques. En cas de rechute, de nouveaux agents ciblés peuvent offrir la possibilité d'obtenir de meilleurs taux de guérison et doivent être étudiés dans des essais contrôlés prospectifs avant même d'être éligibles aux stratégies de traitement de première ligne.

L'essai IntReALL SR 2010 est conçu pour atteindre 2 objectifs principaux : Établir le meilleur traitement de chimiothérapie standard disponible. Ceci est résolu par la randomisation des 2 meilleures stratégies développées pour le traitement de la LAL récidivante chez l'enfant, le protocole allemand ALL-REZ BFM 2002 avec le bras Protocol II IDA et le protocole britannique ALL-R3 avec le bras mitoxantrone. Cette randomisation permet de confirmer la faisabilité des deux protocoles dans une grande variété de pays et de groupes d'étude différents avec différentes stratégies thérapeutiques de première ligne. À la suite de cet essai, une chimiothérapie standard commune pour la LAL récidivante de l'enfant sera développée et pourra servir de base à l'étude des nouveaux agents ciblés les plus attractifs.

Le 2ème objectif est l'étude de l'efficacité et de la tolérabilité de l'anticorps monoclonal humanisé dirigé contre le CD22 Epratuzumab, fabriqué et fourni par la société Immunomedics, US. Le médicament sera ajouté au hasard à la chimiothérapie de consolidation respective, en utilisant l'EFS comme critère d'évaluation principal. Epratuzumab a été développé dans les indications de rhumatologie adulte et dans les tumeurs malignes à cellules B. Un essai combiné de phase I et de phase précoce II dans la LAL récidivante de l'enfant a été mené et publié par le Children's Oncology Group (COG), et les résultats d'un essai de phase II étendu ont été récemment présentés lors de la réunion de l'ASH (12/2011). Le médicament a montré un profil d'innocuité très favorable en tant que médicament unique et en association avec une polychimiothérapie. L'activité était modérée, l'essai récent a montré une élimination significativement meilleure de la maladie résiduelle minimale (MRM) chez les patients obtenant une 2e rémission complète. Ce résultat conforte la stratégie d'utilisation d'Epratuzumab en association avec une chimiothérapie de consolidation après induction chez les patients ayant réduit le fardeau de la leucémie dans la moelle osseuse à au moins moins de 25 %, la plupart d'entre eux seront en 2e rémission complète. Epratuzumab sera administré chaque semaine à la dose établie. La pharmacocinétique sera étudiée chez un nombre réduit de patients. Le traitement ultérieur sera une chimiothérapie intensive conventionnelle et un traitement d'entretien chez les patients présentant une bonne réponse MRD après l'induction, ou une allogreffe de cellules souches (SCT) chez ceux dont la réponse MRD est insuffisante. Le SCT sera considéré comme un élément de traitement standard et n'entraînera pas de censure des patients considérés comme critère d'évaluation. Epratuzumab n'est pas encore autorisé et l'essai pourrait s'ajouter au processus d'approbation au cas où.

Un avis scientifique pour l'essai a été demandé à la FDA et à l'EMA. Les deux institutions ont répondu favorablement. Les préoccupations et les recommandations de la FDA et de l'EMA ont été prises en compte dans le protocole et le plan d'analyse statistique correspondant.

L'essai IntReALL SR 2010 sera financé dans le cadre du projet FP7 IntReALL 2010 soutenu par la Commission européenne. Dans le cadre du projet à côté de l'essai SR, une stratégie pour les patients à haut risque (HR) sera abordée, la mise en place de procédures de diagnostic harmonisées, une banque de tumeurs internationale et un programme biologique/scientifique complet seront mis en place, un Good Clinical Une base de données conforme à la pratique (GCP) sera établie, une stratégie statistique globale pour les deux essais sera établie et le développement de médicaments dans cette indication sera promu et organisé du côté des experts de la maladie en coopération avec les structures universitaires établies ITCC (Thérapies innovantes pour les enfants avec le cancer), le projet ENCCA (European Network for Cancer in Children and Adolescents) et SIOPe (International Society for Pediatric Oncology Europe), les autorités centrales (EMA, FDA) et l'industrie. L'organisation mère et les anciens patients sont intégrés et accompagnent le processus.

Les principaux objectifs du projet IntReALL FP7 sont d'établir une plateforme thérapeutique pour les enfants atteints de LAL récidivante en Europe et au-delà et de leur donner accès aux nouveaux agents les plus prometteurs sous contrôle académique et libre de tout intérêt commercial.

Des preuves randomisées de l'efficacité et de la tolérabilité des nouveaux médicaments sont exigées par les autorités compétentes. Ces essais sont menés au-delà du groupe de patients majoritairement palliatifs éligibles aux essais de phase I/II dans les indications curatives. Les protocoles de traitement pour les indications curatives doivent être menés dans le meilleur intérêt des patients, idéalement avec un promoteur académique. La conception doit être guidée par des preuves médicales et scientifiques et non par des intérêts commerciaux comme c'est le cas dans les essais parrainés par l'industrie. Ce concept a été reconnu par la Commission européenne en sélectionnant le projet pour financement parmi de nombreuses autres applications puissantes.