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Therapie für Kinder mit Neuroblastom im fortgeschrittenen Stadium

11. Januar 2024 aktualisiert von: St. Jude Children's Research Hospital

Neuroblastom-Protokoll 2012: Therapie für Kinder mit Hochrisiko-Neuroblastom im fortgeschrittenen Stadium

Das Neuroblastom ist der häufigste extrakranielle solide Tumor im Kindesalter, wobei fast 50 % der Patienten eine weit verbreitete metastatische Erkrankung aufweisen. Die derzeitige Behandlung dieser Gruppe von Hochrisikopatienten umfasst eine intensive Chemotherapie mit mehreren Wirkstoffen (Induktion), gefolgt von einer myeloablativen Therapie mit Stammzellenrettung (Konsolidierung) und einer anschließenden Behandlung der minimalen Resterkrankung (MRD) mit Isotretinoin. Kürzlich wurde ein neuer Behandlungsstandard etabliert, indem die Behandlung von MRD durch die Zugabe eines monoklonalen Antikörpers verbessert wurde (Kap. 14.18). das auf ein Tumor-assoziiertes Antigen abzielt, das Disialogangliosid GD2, das einheitlich von Neuroblasten exprimiert wird. Trotz einer Verbesserung des ereignisfreien 2-Jahres-Überlebens (EFS) um 20 % kann mehr als ein Drittel der Kinder mit Hochrisiko-Neuroblastom (HR definiert in) durch diesen Ansatz immer noch nicht geheilt werden. Daher werden für diese Untergruppe von Patienten neue therapeutische Ansätze benötigt. Bei dieser Studie handelt es sich um eine Phase-II-Pilotstudie mit einem einzigartigen monoklonalen Anti-Disialogangliosid (Anti-GD2)-Antikörper (mAb) namens hu14.18K322A, der zusammen mit einer Induktionschemotherapie verabreicht wird.

HAUPTZIEL:

  • Es sollte die Wirksamkeit [Ansprechen: vollständige Remission + partielle Remission (CR+PR)] auf zwei anfängliche Behandlungszyklen mit Cyclophosphamid und Topotecan in Kombination mit hu14.18K322A untersucht werden (4 Dosen/Zyklus gefolgt von GM-CSF) bei zuvor unbehandelten Kindern mit Hochrisiko-Neuroblastom.
  • Schätzung des ereignisfreien Überlebens von Patienten mit neu diagnostiziertem Hochrisiko-Neuroblastom, die mit hu14.18K322A zusätzlich zur Behandlung behandelt wurden.

SEKUNDÄRE ZIELE:

  • Es sollte die Durchführbarkeit der Verabreichung von hu14.18K322A an eine 6-Zyklen-Induktionschemotherapie untersucht und die Antitumoraktivität (CR+PR) dieser 6-Gänge-Induktionstherapie beschrieben werden.
  • Abschätzung der lokalen Kontrolle und des Versagensmusters im Zusammenhang mit der fokalintensitätsmodulierten oder Protonenstrahl-Strahlentherapie-Dosisabgabe bei abdominalem Neuroblastom mit hohem Risiko.
  • Beschreibung der Verträglichkeit von vier Dosen hu14.18K322A mit allogenen natürlichen Killerzellen (NK) von einem akzeptablen Elternteil in der unmittelbaren Zeit nach der Transplantation [Tag +2–+5 nach der Infusion peripherer Blutstammzellen (PBSC)] bei Zustimmung Teilnehmer.
  • Beschreibung der Verträglichkeit von hu14.18K322A mit Interleukin-2 und GM-CSF zur Behandlung der minimalen Resterkrankung (MRD).

Studienübersicht

Status

Aktiv, nicht rekrutierend

Bedingungen

Intervention / Behandlung

Detaillierte Beschreibung

Die Phasen des Studiums sind:

  1. Screening-Phase: Tests und Bewertungen werden vor Beginn der Behandlung durchgeführt.
  2. Induktionsphase: Beinhaltet Chemotherapie plus hu14.18K322A mAk. Die Teilnehmer werden während dieses Teils der Studie auch operiert, um so viel Tumor wie möglich zu entfernen.
  3. Konsolidierungs-/Intensivierungsphase: Umfasst hoch dosierte Chemotherapie und Blutstammzelltransplantation mit zusätzlicher, experimenteller „Minimal Residual Disease“ (MRD)-Behandlung. Die Teilnehmer erhalten nach der Genesung von der Stammzelltransplantation auch eine Strahlenbehandlung an allen Tumorstellen.
  4. Erhaltungs-/MRD-Behandlungsphase: Mit Immuntherapie zusätzlich zur Standardbehandlung mit dem Wirkstoff Isotretinoin.

Studientyp

Interventionell

Einschreibung (Tatsächlich)

153

Phase

  • Phase 2

Kontakte und Standorte

Dieser Abschnitt enthält die Kontaktdaten derjenigen, die die Studie durchführen, und Informationen darüber, wo diese Studie durchgeführt wird.

Studienorte

  • Vereinigte Staaten
    • Tennessee
      • Memphis, Tennessee, Vereinigte Staaten, 38105
        • St. Jude Children's Research Hospital

Teilnahmekriterien

Forscher suchen nach Personen, die einer bestimmten Beschreibung entsprechen, die als Auswahlkriterien bezeichnet werden. Einige Beispiele für diese Kriterien sind der allgemeine Gesundheitszustand einer Person oder frühere Behandlungen.

Zulassungskriterien

Studienberechtigtes Alter

Nicht älter als 18 Jahre (Kind, Erwachsene)

Akzeptiert gesunde Freiwillige

Nein

Beschreibung

TEILNEHMER Einschlusskriterien:

  • Teilnehmer <19 Jahre (teilnahmeberechtigt bis 19. Geburtstag).

  • Neu diagnostiziertes Hochrisiko-Neuroblastom im fortgeschrittenen Stadium, definiert als eines der folgenden:

    • Kinder < 1 Jahr mit Stadium 2a, 2b, 3, 4 oder 4S des International Neuroblastoma Staging System (INSS) UND MYCN-Amplifikation (> 10 Kopien oder mehr als vierfache Zunahme des MYCN-Signals im Vergleich zum Referenzsignal).
    • INSS 2a- oder 2b-Krankheit UND MYCN-Amplifikation, unabhängig vom Alter oder zusätzlichen biologischen Merkmalen

    • INSS Stufe 3 UND:

      1. MYCN-Amplifikation (>10 Kopien oder mehr als vierfache Zunahme des MYCN-Signals im Vergleich zum Referenzsignal, unabhängig vom Alter oder zusätzlichen biologischen Merkmalen
      2. Alter > 18 Monate (> 547 Tage) mit ungünstiger Pathologie, unabhängig vom MYCN-Status

    • INSS Stufe 4 und:

      1. MYCN-Amplifikation, unabhängig vom Alter oder zusätzlichen biologischen Merkmalen
      2. Alter > 18 Monate (> 547 Tage) unabhängig von biologischen Merkmalen
      3. Alter 12 - 18 Monate (365 - 547 Tage) mit einem der folgenden drei ungünstigen biologischen Merkmale (MYCN-Amplifikation, ungünstige Pathologie und/oder DNA-Index = 1) oder einem unbestimmten/unbekannten biologischen Merkmal
    • Kinder seit mindestens 365 Tagen mit Erstdiagnose: INSS-Stadium 1, 2, 4S, die ohne Intervall-Chemotherapie in ein Stadium 4 fortgeschritten sind.
  • Histologischer Nachweis eines Neuroblastoms oder positives Knochenmark für Tumorzellen mit erhöhten Katecholaminen im Urin.
  • Angemessene Nieren- und Leberfunktion (Serum-Kreatinin < 3 x obere Grenze des Alters, AST < 3 x obere Grenze des Normalwerts).
  • Keine vorherige Therapie, es sei denn, eine Notfallsituation erfordert eine lokale Tumorbehandlung (mit dem leitenden Prüfarzt besprechen).
  • Schriftliche, informierte Einwilligung gemäß den institutionellen Richtlinien.

TEILNEHMER-Ausschlusskriterien:

  • Jegliche vom Prüfarzt beurteilte Anzeichen einer schweren oder unkontrollierten systemischen Erkrankung (z. B. instabile oder nicht kompensierte Atemwegs-, Herz-, Leber- oder Nierenerkrankungen).
  • Schwangere oder Stillende (Frauen im gebärfähigen Alter).
  • Kinder mit INSS-4-Krankheit, Alter < 18 Monate mit allen 3 günstigen biologischen Merkmalen (nicht amplifiziertes MYCN, günstige Pathologie und DNA-Index > 1).

Spender-Einschlusskriterien:

  • Möglicher Spender ist ein biologischer Elternteil
  • Der potenzielle Spender ist mindestens 18 Jahre alt.

Studienplan

Dieser Abschnitt enthält Einzelheiten zum Studienplan, einschließlich des Studiendesigns und der Messung der Studieninhalte.

Wie ist die Studie aufgebaut?

Designdetails

  • Hauptzweck: Behandlung
  • Zuteilung: N / A
  • Interventionsmodell: Einzelgruppenzuweisung
  • Maskierung: Keine (Offenes Etikett)

Waffen und Interventionen

Teilnehmergruppe / Arm
Intervention / Behandlung
Experimental: Behandlung

Die Teilnehmer erhalten IV hu14.18K322A mit jedem Chemotherapiezyklus (Cyclophosphamid, Topotecan, Cyclophosphamid, Doxorubicin, Vincristin, Cisplatin und Etoposid). Mesna wird vor und nach der Cyclophosphamid-Infusion verabreicht. Wenn möglich, werden eine periphere Blutstammzellenentnahme (PBSC) und eine chirurgische Resektion des Primärtumors durchgeführt. Die Intensivierungstherapie umfasst Busulfan, Melphalan und Levetiracetam mit Transplantation peripherer Blutstammzellen. Einwilligenden Teilnehmern wird ein Kurs von hu14.18K322A mit Infusion natürlicher Killerzellen verabreicht. Die Strahlentherapie folgt der PBSC-Transplantation, mit Ausnahme von Patienten, die eine Notfall-Strahlentherapie benötigen. Die MRD-Behandlung umfasst hu14.18K322A, G-CSF, GM-CSF, Interleukin-2 und Isotretinoin.

Zellen für die Infusion werden mit dem CliniMACS System vorbereitet.
Arzneimittel: Etoposid
Gegeben IV
Andere Namen:
  • VP16
  • Vepesid(R)
  • Etophophos(R)
Arzneimittel: Melphalan
Gegeben IV
Andere Namen:
  • Phenylalaninsenf
  • L-PAM
  • L-Phenylalanin-Senf
  • L-Sarcolysin
  • Alkeran®
Arzneimittel: Cisplatin
Gegeben IV
Andere Namen:
  • Platinol-AQ(R)
Arzneimittel: busulfan
Gegeben IV
Andere Namen:
  • Busulfex®
Arzneimittel: mesna
Gegeben IV
Andere Namen:
  • Mesnex(R)
Arzneimittel: Doxorubicin
Gegeben IV
Andere Namen:
  • Adriamycin(R)
Gerät: CliniMACS
Der Wirkmechanismus des CliniMACS Cell Selection Systems basiert auf der magnetisch aktivierten Zellsortierung (MACS). Das CliniMACS-Gerät ist ein leistungsstarkes Werkzeug zur Isolierung vieler Zelltypen aus heterogenen Zellgemischen (z. Aphereseprodukte). Diese können dann in einem Magnetfeld unter Verwendung einer immunmagnetischen Markierung getrennt werden, die für den interessierenden Zelltyp spezifisch ist, wie z. B. CD3+ menschliche T-Zellen.
Andere Namen:
  • Zellenauswahlsystem
Arzneimittel: Vincristin
Gegeben IV
Andere Namen:
  • Oncovin(R)
Arzneimittel: Cyclophosphamid
Intravenös verabreicht (IV)
Andere Namen:
  • Cytoxan®
Arzneimittel: topotecan
Gegeben IV
Andere Namen:
  • Hycamtin(R)
Biologisch: hu14.18K322A
Gegeben IV
Andere Namen:
  • monoklonaler Antikörper
  • humanisierter Anti-GD2-Antikörper
  • Dinutuximab
Verfahren: Entnahme peripherer Blutstammzellen
Nach der Bewertung und Genehmigung durch ein Mitglied des Transplantationspersonals und dem Ausfüllen der Einverständniserklärung durch den Teilnehmer kann die Entnahme peripherer Blutstammzellen (PBSC) erfolgen.
Andere Namen:
  • PBSCH
Verfahren: Chirurgische resektion
Der Primärtumor wird, falls möglich, nach zwei anfänglichen Chemotherapiezyklen chirurgisch reseziert. Patienten, bei denen nach den ersten zwei Zyklen der Induktionschemotherapie keine Resektion des Primärtumors möglich ist, werden einer Operation zur Resektion der Primärtumormasse und einem sorgfältigen Lymphknoten-Staging unterzogen.
Biologisch: Transplantation peripherer Blutstammzellen
Transplantation von zuvor geernteten peripheren Blutstammzellen.
Andere Namen:
  • PBSCT
Biologisch: Infusion mit natürlichen Killerzellen
Natürliche Killerzellen (NK) von einem geeigneten Spender werden zusammen mit hu14.18K322A verabreicht vor der frühen Erholung hämatopoetischer Zellen. Falls es keinen geeigneten elterlichen Spender gibt, erhalten die zustimmenden Teilnehmer einen zusätzlichen Kurs von hu14.18K322A.
Andere Namen:
  • NK-Zell-Infusion
Strahlung: Strahlentherapie
Die Strahlentherapie an den primären und metastasierten Krankheitsstellen wird nach der Transplantation von peripheren Blutstammzellen durchgeführt, mit Ausnahme von Patienten, die eine Notfall-Strahlentherapie benötigen. Die externe Strahlentherapie wird an der primären Stelle und an ausgewählten metastatischen und voluminösen Knotenstellen abgegeben.
Biologisch: GM-CSF
Subkutan verabreicht (SQ)
Andere Namen:
  • sargramostim
  • Granulozyten-Makrophagen-Kolonie-stimulierender Faktor
  • Leukin(R)
Biologisch: G-CSF
Subkutan verabreicht (SQ)
Andere Namen:
  • Filgrastim
  • Granulozyten-Kolonie-stimulierender Faktor
  • Neupogen(R)
Arzneimittel: Levetiracetam
Gegeben IV
Andere Namen:
  • Keppra
Biologisch: Interleukin-2
Verabreicht durch kontinuierliche Infusion während der MRD-Erhaltung und SQ während der Induktion.
Andere Namen:
  • IL-2
  • aldesleukin
  • Proleukin®
Arzneimittel: Isotretinoin
Oral verabreicht (PO)
Andere Namen:
  • 13-cis-Retinsäure

Was misst die Studie?

Primäre Ergebnismessungen

Ergebnis Maßnahme
Maßnahmenbeschreibung
Zeitfenster
Gesamtansprechrate [Vollständiges Ansprechen + Sehr gutes teilweises Ansprechen + teilweises Ansprechen (CR + VGPR + PR)]
Zeitfenster: Nach zwei initialen Chemotherapiezyklen (ca. 6 Wochen nach Einschreibung)
Gemäß INRC von 1993: messbarer Tumor, definiert als Produkt des längsten x breitesten senkrechten Durchmessers, erhöhter Katecholaminspiegel und Tumorzellen im Knochenmark. Vollständiges Ansprechen (CR) – kein Hinweis auf Primärtumor oder Metastasen. Sehr gutes partielles Ansprechen (VGPR) -> 90 % Reduktion des Primärtumors; keine Metastasen; keine neuen Knochenläsionen, alle vorbestehenden Läsionen besserten sich. Partial Response (PR) – 50–90 % Reduktion des Primärtumors; >50 % Reduktion der messbaren Metastasenstellen; 0-1 Knochenmarkproben mit Tumor; Anzahl positiver Knochenstellen um >50 % zurückgegangen. Mixed Response (MR) -> 50 % Reduktion aller messbaren Läsionen mit < 50 % Reduktion an anderen Stellen; keine neuen Läsionen; <25 % Zunahme einer bestehenden Läsion. Keine Reaktion (NR) – keine neuen Läsionen; <50 % Reduktion, aber <25 % Zunahme einer bestehenden Läsion. Keine Reaktion (NR) – keine neuen Läsionen; <50 % Reduzierung, aber <25 % Erhöhung aller bestehenden Legionen. Progressive Erkrankung (PD) – jede neue/erhöhte messbare Läsion um > 25 %; vorheriges negatives Mark positiv.
Nach zwei initialen Chemotherapiezyklen (ca. 6 Wochen nach Einschreibung)
Ereignisfreies Überleben (EFS)
Zeitfenster: 3 Jahre ab Einschreibung
EFS wurde als Zeit bis zum Rückfall, fortschreitender Erkrankung, sekundärem Neoplasma oder Tod jeglicher Ursache ab Einschreibung geschätzt. Die EFS wurde nach der Kaplan-Meier-Methode geschätzt
3 Jahre ab Einschreibung

Sekundäre Ergebnismessungen

Ergebnis Maßnahme
Maßnahmenbeschreibung
Zeitfenster
Machbarkeit der Bereitstellung von hu14.18K322A für 6 Zyklen der Induktionstherapie
Zeitfenster: Nach 6 Zyklen Induktionstherapie (ca. 24 Wochen nach Aufnahme)
Die Studie soll die Durchführbarkeit der Verabreichung von hu14.18K332A an 6 Zyklen einer Induktionschemotherapie überwachen. Die Durchführbarkeit der Induktionstherapie für diese Studie wird nicht schlechter als 75 % sein. Ein Patient wurde als „Versager“ für die 6 Zyklen der Induktionstherapie angesehen, wenn der Patient die Induktionstherapie nicht innerhalb von 155 Tagen seit Beginn der Behandlung aufgrund von Toxizität oder Krankheitsprogression abschließen konnte, es sei denn, die Verzögerung war auf nicht-medizinische Gründe zurückzuführen (z. nicht aufgrund von Toxizität des Protokolls). Der Anteil der Patienten, die erfolgreich hu14.18K322A mit 6 Zyklen Induktionschemotherapie erhielten, wurde zusammen mit einem 95 %-Konfidenzintervall geschätzt. Die Ansprechrate (CR + VGPR + PR) auf 6 Zyklen Induktionschemoimmuntherapie wurde zusammen mit den 95 %-Konfidenzintervallen geschätzt
Nach 6 Zyklen Induktionstherapie (ca. 24 Wochen nach Aufnahme)
Lokale Ausfallrate und Ausfallmuster
Zeitfenster: Bis zu 3 Jahre
Lokales Versagen wird als Rückfall oder Fortschreiten der Erkrankung an der primären Lokalisation definiert. Die kumulative Inzidenz von lokalem Versagen wird abgeschätzt; konkurrierende Ereignisse umfassen entferntes Versagen oder Tod vor lokalem Versagen.
Bis zu 3 Jahre
Dosisbegrenzende Toxizität (DLT) oder schwere (Grad 3 oder 4) VOD mit hu14.18K322A mit allogenen NK-Zellen in Konsolidierung
Zeitfenster: Während der Erholungsphase nach Busulfan/Melphalan und PBSC-Rescue (ca. 24-26 Wochen nach Aufnahme)
Anzahl der Patienten, bei denen eine inakzeptable dosislimitierende Toxizität (gemäß CTCAE v 4.0) auftritt, einschließlich der folgenden Toxizitäten: 1) Toxizität, die die Verwendung von Pressoren erfordert, einschließlich akutes Kapillarlecksyndrom Grad 4 oder Hypotonie Grad 3 und 4; 2) Toxizität, die eine Beatmungsunterstützung erfordert, einschließlich respiratorischer Toxizität Grad 4; 3) Neurotoxizität Grad 3 oder 4 mit MRT-Beweis neuer ZNS-Thromben, Infarkt oder Blutungen bei jedem Probanden, der hu14.18K322A erhielt mit NK-Zell-Kombination; 4) Ausfall der Wiederherstellung von ANC > 500/mm3 bis zum 35. Tag nach der PBSC-Infusion. Anzahl der Patienten, bei denen eine Venenverschlusskrankheit (VOD) Grad 3 oder Grad 4 (gemäß Common Toxicity Criteria v 4.0) auftritt.
Während der Erholungsphase nach Busulfan/Melphalan und PBSC-Rescue (ca. 24-26 Wochen nach Aufnahme)
Dosisbegrenzende Toxizität (DLT)
Zeitfenster: Während des MRD-Behandlungszyklus (etwa 8-12 Monate nach der Aufnahme)
Anzahl der Patienten, bei denen eine inakzeptable dosislimitierende Toxizität (gemäß CTCAE v 4.0) auftritt, einschließlich der folgenden Toxizitäten: 1) Toxizität, die die Verwendung von Pressoren erfordert, einschließlich akutes Kapillarlecksyndrom Grad 4 oder Hypotonie Grad 3 und 4; 2) Toxizität, die eine Beatmungsunterstützung erfordert, einschließlich respiratorischer Toxizität Grad 4; 3) Neurotoxizität Grad 3 oder 4 mit MRT-Nachweis neuer ZNS-Thromben, Infarkt oder Blutung.
Während des MRD-Behandlungszyklus (etwa 8-12 Monate nach der Aufnahme)

Mitarbeiter und Ermittler

Hier finden Sie Personen und Organisationen, die an dieser Studie beteiligt sind.

Sponsor

St. Jude Children's Research Hospital

Mitarbeiter

Cookies for Kids' Cancer
CURE Childhood Cancer, Inc.

Ermittler

  • Hauptermittler: Sara M. Federico, MD, St. Jude Children's Research Hospital

Publikationen und hilfreiche Links

Die Bereitstellung dieser Publikationen erfolgt freiwillig durch die für die Eingabe von Informationen über die Studie verantwortliche Person. Diese können sich auf alles beziehen, was mit dem Studium zu tun hat.

Allgemeine Veröffentlichungen

Nützliche Links

Studienaufzeichnungsdaten

Diese Daten verfolgen den Fortschritt der Übermittlung von Studienaufzeichnungen und zusammenfassenden Ergebnissen an ClinicalTrials.gov. Studienaufzeichnungen und gemeldete Ergebnisse werden von der National Library of Medicine (NLM) überprüft, um sicherzustellen, dass sie bestimmten Qualitätskontrollstandards entsprechen, bevor sie auf der öffentlichen Website veröffentlicht werden.

Haupttermine studieren

Studienbeginn (Tatsächlich)

5. Juli 2013

Primärer Abschluss (Tatsächlich)

21. Oktober 2021

Studienabschluss (Geschätzt)

1. Dezember 2024

Studienanmeldedaten

Zuerst eingereicht

16. Mai 2013

Zuerst eingereicht, das die QC-Kriterien erfüllt hat

16. Mai 2013

Zuerst gepostet (Geschätzt)

20. Mai 2013

Studienaufzeichnungsaktualisierungen

Letztes Update gepostet (Tatsächlich)

16. Januar 2024

Letztes eingereichtes Update, das die QC-Kriterien erfüllt

11. Januar 2024

Zuletzt verifiziert

1. Januar 2024

Mehr Informationen

Begriffe im Zusammenhang mit dieser Studie

Schlüsselwörter

Zusätzliche relevante MeSH-Bedingungen

Andere Studien-ID-Nummern

  • NB2012
  • NCI-2013-00034 (Registrierungskennung: NCI Clinical Trial Registration Program)

Arzneimittel- und Geräteinformationen, Studienunterlagen

Studiert ein von der US-amerikanischen FDA reguliertes Arzneimittelprodukt

Ja

Studiert ein von der US-amerikanischen FDA reguliertes Geräteprodukt

Ja

Diese Informationen wurden ohne Änderungen direkt von der Website clinicaltrials.gov abgerufen. Wenn Sie Ihre Studiendaten ändern, entfernen oder aktualisieren möchten, wenden Sie sich bitte an register@clinicaltrials.gov. Sobald eine Änderung auf clinicaltrials.gov implementiert wird, wird diese automatisch auch auf unserer Website aktualisiert .

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