Überwachung und Behandlung mit Dihydroartemisinin-Piperaquin plus Primaquine

Studienort

Die Studie wird in der Regentschaft Belu (südliche Breite 90–100; östliche Länge 1240–1260) durchgeführt, die sich in der Provinz Nusa Tenggara Timur im zentralen Teil Indonesiens befindet.

Das Gesundheitsamt des Bezirks Atambua berichtete, dass sich die meisten Gebiete mit hoher endemischer Malaria im Jahr 2011 im südlichen Teil des Regentschaftsgebiets befanden. Die höchste gemeldete jährliche Parasiteninzidenz (API) wurde im Unterbezirk Wewiku verzeichnet (72,1 Fälle/1.000 Einwohner). Daher konzentriert sich diese Studie auf Dörfer mit hoher Fallinzidenz in Wewiku-Unterbezirken.

Überblick über das Studiendesign und die demografische Erhebung

Das Studiendesign ist ein "randomisierter Cluster-Versuch" durch mikroskopisches Malaria-Screening bei hoher Malaria-Inzidenz auf Dorfebene. Zwei-vier Dörfer mit einer Malariaprävalenz von > 8 % oder Teildörfer mit einer Malariaprävalenz von > 10 % bei Schulkindern werden als Studiendörfer oder Teildörfer ausgewählt.

Volkszählungsbesuche werden in allen Zieldörfern durchgeführt. Alle Cluster werden dann aufgelistet und mithilfe generierter Randomisierungssoftware einem der Studienarme randomisiert.

Es wird 3 Studienarme geben, d. h. (1) 6-wöchiges MST-Intervall, (2) 3-monatiges MST-Intervall; und (3) Steuerung ohne MST. Jedes MST sollte mindestens 80 % der Dorfbewohner abdecken.

Alle Malaria-positiven Personen werden bei mikroskopischer Untersuchung behandelt. Die Behandlung wird basierend auf einer geeigneten Dosis für das Körpergewicht bereitgestellt, wie vom Gesundheitsministerium der Republik Indonesien empfohlen (Tabelle 1). Das verabreichte Medikament ist eine 3-tägige Behandlung mit Dihydroartemisinin-Piperaquin (DHP) und eine 1-tägige Behandlung mit Primaquin (PQ) für P. falciparum. Bei Patienten, die mit P. vivax und P. ovale infiziert sind, wird PQ 14 Tage lang verabreicht; während die DHP-Dosis gleich der Dosis für eine P. falciparum-Infektion ist. Die Behandlung von mit P. malariae infizierten Personen ist ähnlich wie die für P. falciparum, jedoch ohne PQ. Für Personen in allen Waffengattungen wird das Medikament von Gesundheitspersonal in ihren Häusern verabreicht, unterstützt von Freiwilligen im Gesundheitswesen des integrierten Gesundheitspostens (Posyandu-Kader).

Ethikbetrachtung

Eine informierte Zustimmung wird von jedem Familienoberhaupt oder seinem Vertreter eingeholt. Sie haben 1 Woche Zeit, um zu überlegen, ob sie an unserer Studie teilnehmen oder nicht.

Unerwünschte Ereignisse werden vom Außendienstteam in Zusammenarbeit mit Kadern und Mitarbeitern des primären Gesundheitszentrums identifiziert und im Fallberichtsformular aufgezeichnet. Diese Personen werden auf Dorf-/Teildorfebene oder im örtlichen Gesundheitszentrum symptomatisch behandelt. Die Beziehung zwischen unerwünschtem Ereignis und Studienmedikament wird vom Data Safety and Monitoring Board (Prof. Rianto Setiabudy, Dr. Erni Juwita Nelwan und Dr. Hasan Basri) bestimmt, das auch entscheidet, wie oft die Daten nach Jakarta gesendet werden. Spezifische Nebenwirkungen sind schwarzer Urin, Magen-Darm-Störungen, blaue Lippen und Atemnot.

Schwerwiegende unerwünschte Ereignisse sind unerwünschte Ereignisse, die schwerwiegend werden und das Leben der Probanden gefährden, einen verlängerten Krankenhausaufenthalt und die Unfähigkeit, ein normales Leben zu führen, verursachen können. Das Datensicherheits- und Überwachungsgremium wird im Formular für schwerwiegende unerwünschte Ereignisse aufgezeichnet und dem Hauptprüfarzt, den Sponsoren, der Ethikkommission, dem Aufsichts- und Datensicherheits- und Überwachungsgremium innerhalb von 24 Stunden gemeldet. Patienten mit schwerwiegenden unerwünschten Ereignissen werden im Atambua-Krankenhaus behandelt, bis sie sich vollständig erholt haben. Alle Kosten werden vom Sponsor bezahlt. Der vollständige Bericht über schwerwiegende unerwünschte Ereignisse wird innerhalb eines Monats nach Auftreten des schwerwiegenden unerwünschten Ereignisses verteilt.

Auswertung Malariainzidenz Einschlusskriterien Grundschulkinder (6-12 Jahre) aller ausgewählten Cluster trotz zufälliger Zuordnung.

Stichprobengröße Die Stichprobengröße wird basierend auf den Unterschieden der Malariainzidenz vor und nach der Intervention in jedem Arm berechnet. Die Baseline-Inzidenz wird von Malaria-positiven Kindern in einer monatlichen Kohorte zwischen MST1 und MST3 in Arm 1 oder MST1 bis MST3 in Arm 2 bestimmt. Es wird angenommen, dass die Malaria-Inzidenz in Arm 2 konstant bei 0,7 neuen Fällen/Personenjahr während der Studie bleibt (unveröffentlicht Daten). Es wird erwartet, dass die Wirkung des Interventionsarms das Malaria-Inzidenzmaximum um 50 % auf 0,35 neue Fälle/Personenjahr reduzieren wird. Mit der vorgeschlagenen Stichprobengröße von 70 Kindern pro Arm haben wir eine Aussagekraft von 82 %, um einen signifikanten Unterschied zu erkennen. Unter Berücksichtigung eines Verlusts von 10 % für die Nachbeobachtung und eines Designeffekts der clusterrandomisierten Studie 1.5 werden wir 115 Kinder pro Arm rekrutieren.

Alle schulpflichtigen Kinder, die an der Studie teilnehmen und Malaria-positive Blutausstriche haben, werden wie zuvor erwähnt vollständig behandelt. Das Antimalaria-Medikament wird durch direkte Beobachtungsbehandlung (DOT) oder unter Aufsicht von Schullehrern mit Unterstützung der Freiwilligen des Gesundheitswesens verabreicht.

Blutproben, die Kindern im Schulalter durch Stechen in die Fingerkuppe entnommen wurden, werden für mikroskopische Untersuchungen, Polymerase-Kettenreaktionstests, Hämoglobinmessungen, serologische Untersuchungen auf Malaria-Antikörper und zur Beurteilung des Glucose-6-Phosphat-Dehydrogenase-Mangels verwendet.

Anämie bei Malariainfektion

Einschlusskriterien Grundschulkinder im Alter von 6-12 Jahren, die an einer Kohortenstudie teilnehmen.

Stichprobengröße Die Berechnung der Stichprobengröße wird von der WinPepi-Software mit dem angenommenen Anämieanteil von 25 % und 50 % in Arm 1 bzw. Arm 2 durchgeführt (5 % Signifikanzniveau, 80 % Power und 1:1 Stichprobengrößenverhältnis). Die erforderliche Stichprobengröße wäre 58 Kinder im schulpflichtigen Alter pro Arm. Wir werden 115 Schulkinder rekrutieren, nachdem wir einen Designeffekt von 1,5, eine Abbrecherquote von 10 % und eine Stichprobengröße für das Auftreten von Malaria berücksichtigt haben

Die Blutentnahme erfolgt durch Einstechen in die Fingerkuppe der Grundschulkinder mittels Microtainer bis zu 0,25 ml. Gleichzeitig werden die dicken und dünnen Blutausstriche für die mikroskopische Untersuchung der Malaria und die Messung des Hämoglobinspiegels angefertigt. Die gesammelten Blutproben in den Röhrchenbehältern werden zur Verteilung der oben genannten Assays an das Labor geliefert.

Malaria-Prävalenz

Einschlusskriterien Alle Dorfbewohner der ausgewählten Cluster (Arm 1: MST1, 2, 3 und Arm 2: MST1, MST3), außer Grundschulkindern, die an der Kohortenstudie teilgenommen haben. Der ausgewählte Cluster sollte sich in Dörfern mit einer Endemizität von mehr als 8 % oder Teildörfern von mehr als 10 % befinden.

Stichprobengröße Die Stichprobengröße wird basierend auf den Unterschieden der Malariaprävalenz vor und nach der Behandlung in Arm 1 und Arm 2 berechnet. Die in der Studie verwendete Malariaprävalenz beträgt 15 %, die in Arm 1 voraussichtlich um 30 % abnehmen und in Arm 2 persistieren wird. Die Berechnung der Stichprobengröße erfolgt durch die WinPepi-Software mit dem angenommenen Wahrscheinlichkeitsanteil von 10 % und 15 % in Arm 1 bzw. Arm 2 (5 % Signifikanzniveau, 80 % Aussagekraft und Stichprobengrößenverhältnis von 1:1). Die erforderliche Stichprobengröße wäre 686 Probanden. Wir werden 1029 Probanden rekrutieren, nachdem wir den Designeffekt von 1,5 berücksichtigt haben.

Alle an beiden Armen beteiligten Dorfbewohner mit Malaria-positiven Blutausstrichen werden vollständig wie zuvor beschrieben behandelt. Das Antimalaria-Medikament wird durch direkte Beobachtungsbehandlung (DOT) oder unter Aufsicht von medizinischem Personal mit Unterstützung der Freiwilligen des Gesundheitswesens verabreicht, um sicherzustellen, dass die Behandlungsabdeckung 100 % erreicht.

Blutproben werden durch Stechen der Fingerspitze der Personen in der Gemeinschaft mit Microtainer bis zu 0,25 ml für > 1-jährige Kinder und Erwachsene oder 0,1 ml für Säuglinge entnommen (die Blutproben werden durch Stechen der Fingerspitze ihrer Zehen entnommen ). Gleichzeitig werden die dicken und dünnen Blutausstriche zur mikroskopischen Untersuchung auf Malaria angefertigt.

Die Veränderung der Malaria-Antikörper in der Bevölkerung

Einschlusskriterien Alle Dorfbewohner der ausgewählten Cluster (Arm 1: MST1 & 3 und Arm 2: MST1 & 3) und Kinder aus allen Armen, die in die Kohortenstudie aufgenommen wurden.

Stichprobengröße Die Stichprobengröße wird basierend auf dem Anteil an veränderten Malaria-Antikörpern vor und nach der Intervention in Arm 1 und Arm 2 berechnet. Die in der Studie verwendete seropositive Prävalenzrate beträgt 50 % (unveröffentlichte Daten), von der erwartet wird, dass sie ebenso seronegativ ist 25 % in Arm 1; während die Änderung in Arm 2 10 % betragen würde. Die Stichprobengrößenberechnung wird von der WinPepi-Software unter der Annahme durchgeführt, dass der Anteil der Serokonversion (von + nach -) 25 % in Arm 1 und 10 % in Arm 2 beträgt (5 % Signifikanzniveau, 80 % Power und Stichprobengrößenverhältnis von 1:1). . Die erforderliche Stichprobengröße wäre 321 Probanden. Nach Berücksichtigung des Designeffekts von 1,5 werden wir 482 Probanden pro Arm rekrutieren, die aus einer von der Gemeinschaft entnommenen Blutprobe randomisiert werden.

Gametozytentransport in der Bevölkerung

Einschlusskriterien Alle Dorfbewohner der ausgewählten Cluster (Arm 1: MST1, 2, 3 und Arm 2: MST 1 & 3), aber keine Grundschulkinder, die an der Kohortenstudie teilnahmen.

Stichprobengröße Die Stichprobengröße wird basierend auf dem Anteil der Gametozytenträger vor und nach dem Eingriff in beiden Armen berechnet. Die in der Studie verwendete Annahme des Gametozytenanteils liegt bei 20 %, die in Arm 1 voraussichtlich um 40 % und um 10 % sinken wird % in Arm 2. Die Stichprobengrößenberechnung wird von der WinPepi-Software durchgeführt, indem angenommen wird, dass der reduzierte Anteil des Gametozytenträgers von 40 % in Arm 1 und 10 % in Arm 2 (5 % Signifikanzniveau, 80 % Power und 1:1 Stichprobe Größenverhältnis). Die erforderliche Stichprobengröße wäre 338 Probanden. Nach Berücksichtigung des Designeffekts von 1,5 werden wir 507 Probanden pro Arm rekrutieren, die aus 1029 Community-Teilnehmern randomisiert werden

Inzidenz basierend auf molekularer Charakterisierung

Einschlusskriterien Alle Kinder in der Kohortenstudie (Arm 1 und 2).

Probengröße Blutproben werden von allen Kindern im schulpflichtigen Alter entnommen, die an einer Kohortenstudie teilnehmen, oder von Kindern pro Arm.

Oozysten- und Sporozoitenrate bei Vektormücken Die Oozysten- und Sporozoitenrate bei Stechmücken wird an drei Punkten bestimmt: Grundlinie, Woche 6 und Monat 3. Stechmücken werden innerhalb einer Woche vor dem nächsten durchgeführten MST gesammelt. Alle gesammelten Mücken im vorgenannten Untersuchungszeitraum werden der Laboruntersuchung unterzogen.

Parasitenpopulation genetisch

Einschlusskriterien:

Fünfzig Proben für jede Malariaart (positiv P. falciparum und P. vivax) bei jeder Massenblutuntersuchung aus jedem Arm (Arm 1 und Arm 2). Diese Zahl wird als repräsentativ für die lokale Parasitengenetik angesehen.