Sorveglianza e trattamento con diidroartemisinina-piperachina più primachina

Sito di studio

Lo studio sarà condotto presso la reggenza di Belu (latitudine sud 90 - 100; longitudine est 1240-1260) che si trova nella provincia di Nusa Tenggara Timur, parte centrale dell'Indonesia.

L'ufficio sanitario distrettuale di Atambua ha riferito che la maggior parte delle aree ad alta malaria endemica erano situate nella parte meridionale della reggenza nel 2011. La più alta incidenza annuale di parassiti (API) segnalata è stata nel sottodistretto di Wewiku (72,1 casi/1.000 persone). Pertanto, questo studio si concentrerà sull'elevata incidenza di casi nei villaggi nei sottodistretti di Wewiku.

Panoramica del disegno dello studio e censimento demografico

Il disegno dello studio è un "test a grappolo randomizzato" mediante screening microscopico della malaria ad alta incidenza di malaria a livello di villaggio. Due-quattro villaggi con prevalenza della malaria >8% o sottovillaggi con prevalenza della malaria >10% nei bambini in età scolare saranno selezionati come villaggi o sottovillaggi studio.

La visita del censimento sarà effettuata in tutti i villaggi target. Tutti i cluster verranno quindi elencati e randomizzati in uno dei bracci dello studio utilizzando i software di randomizzazione generati.

Ci saranno 3 bracci di studio, vale a dire (1) intervallo di 6 settimane di MST, (2) intervallo di 3 mesi di MST; e (3) controllo senza MST. Ogni MST dovrebbe coprire almeno l'80% degli abitanti del villaggio.

Il trattamento verrà somministrato a tutti gli individui positivi alla malaria all'esame microscopico. Il trattamento sarà fornito sulla base di una dose adeguata al peso corporeo, come raccomandato dal Ministero della Salute, Repubblica di Indonesia (Tabella 1). Il farmaco che verrà somministrato è il trattamento con diidroartemisinina-piperachina (DHP) di 3 giorni e il trattamento con primachina (PQ) di 1 giorno per P. falciparum. Per i pazienti infetti da P. vivax e P. ovale, verrà somministrato il PQ per 14 giorni; mentre la dose di DHP è uguale alla dose per l'infezione da P. falciparum. Il trattamento per i soggetti infetti da P.malariae è simile a quello per P. falciparum ma senza PQ. Per gli individui in tutte le armi, il farmaco sarà somministrato dal personale sanitario presso le proprie abitazioni assistito dai volontari sanitari del presidio sanitario integrato (Posyandu cadre).

Considerazione etica

Sarà raccolto un consenso informato da ogni capofamiglia o suo rappresentante. Hanno 1 settimana per valutare se parteciperanno o meno al nostro studio.

Gli eventi avversi saranno identificati e registrati in Case Report Form dal team sul campo in collaborazione con i quadri e gli assistenti del centro sanitario primario. Questi soggetti riceveranno un trattamento sintomatico a livello di villaggio/sottovillaggio o presso il centro sanitario locale. La relazione tra l'evento avverso e il farmaco in studio sarà determinata dal Data Safety and Monitoring Board (Prof Rianto Setiabudy, dr Erni Juwita Nelwan e dr Hasan Basri) che deciderà anche la frequenza con cui i dati verranno inviati a Jakarta. Evento avverso specifico sono urine nere, disturbi gastrointestinali, labbra blu e affanno.

Eventi avversi gravi è un evento avverso che diventa grave e potrebbe mettere in pericolo la vita dei soggetti, causare un ricovero prolungato e l'impossibilità di condurre una vita normale. Il comitato per la sicurezza e il monitoraggio dei dati sarà registrato in forma di evento avverso grave e segnalato al ricercatore principale, agli sponsor, al comitato etico, al comitato normativo e per la sicurezza e il monitoraggio dei dati entro 24 ore. I soggetti con eventi avversi gravi saranno curati nell'ospedale di Atambua fino al completo recupero. Tutte le spese saranno a carico dello sponsor. Il rapporto completo sugli eventi avversi gravi verrà distribuito entro un mese dal verificarsi dell'evento avverso grave.

Valutazione Incidenza della malaria Criteri di inclusione Bambini della scuola elementare (6-12 anni) di tutti i cluster selezionati nonostante l'assegnazione casuale.

Dimensione del campione La dimensione del campione viene calcolata in base alle differenze di incidenza della malaria tra prima e dopo l'intervento in ciascun braccio. L'incidenza al basale è determinata dai bambini positivi alla malaria nella coorte mensile tra MST1 e MST3 nel braccio 1 o MST1 fino a MST3 nel braccio 2. Si presume che l'incidenza della malaria nel braccio 2 rimanga costante a 0,7 nuovi casi/persona-anno durante lo studio (non pubblicato dati). Si prevede che l'impatto del braccio di intervento ridurrà l'incidenza della malaria al massimo del 50% a 0,35 nuovi casi/persona/anno. Con la dimensione del campione proposta di 70 bambini per braccio, avremo un potere dell'82% per rilevare una differenza significativa. Considerando un 10% di perdita al follow-up e un effetto di progettazione dello studio randomizzato a grappolo 1.5, recluteremo 115 bambini per braccio.

Tutti i bambini in età scolare che partecipano allo studio e hanno strisci di sangue positivi alla malaria riceveranno un trattamento completo come menzionato in precedenza. Il farmaco antimalaria sarà somministrato con la tecnica del trattamento di osservazione diretta (DOT) o sotto supervisione eseguita da insegnanti della scuola con l'assistenza dei volontari sanitari.

I campioni di sangue prelevati pungendo la punta del dito nei bambini in età scolare vengono utilizzati per l'esame microscopico, il test della reazione a catena della polimerasi, la misurazione dell'emoglobina, l'esame sierologico per l'anticorpo della malaria e la valutazione del deficit di glucosio-6-fosfato deidrogenasi.

Anemia nell'infezione da malaria

Criteri di inclusione Bambini delle scuole elementari di età compresa tra 6 e 12 anni che partecipano allo studio di coorte.

Dimensione del campione Il calcolo della dimensione del campione viene eseguito dal software WinPepi con la proporzione di anemia presunta del 25% e del 50% rispettivamente nel braccio 1 e nel braccio 2 (livello di significatività 5%, potenza 80% e rapporto dimensione campione 1:1). La dimensione del campione richiesta sarebbe di 58 bambini in età scolare per braccio. Recluteremo 115 bambini in età scolare dopo aver considerato l'effetto di progettazione di 1,5 e il livello di abbandono del 10% e la dimensione del campione per l'incidenza della malaria

I campioni di sangue vengono prelevati pungendo la punta del dito dei bambini delle scuole elementari utilizzando microtainer fino a 0,25 ml. Contemporaneamente, vengono eseguiti gli strisci di sangue spessi e sottili per l'esame microscopico della malaria e la misurazione del livello di emoglobina. I campioni di sangue raccolti nei contenitori delle provette vengono consegnati al laboratorio per la distribuzione dei test sopra menzionati.

Prevalenza della malaria

Criteri di inclusione Tutti gli abitanti dei villaggi dei cluster selezionati (braccio 1: MST1, 2, 3 e braccio 2: MST1, MST3), ad eccezione dei bambini delle scuole elementari che hanno partecipato allo studio di coorte. Il cluster scelto dovrebbe trovarsi in villaggi con endemicità superiore all'8% o sottovillaggi superiori al 10%.

Dimensione del campione La dimensione del campione viene calcolata in base alle differenze di prevalenza della malaria prima e dopo il trattamento nel braccio 1 e nel braccio 2. La prevalenza della malaria utilizzata nello studio è del 15%, che dovrebbe diminuire del 30% nel braccio 1 e persistente nel braccio 2. Il calcolo della dimensione del campione viene eseguito dal software WinPepi con la proporzione di probabilità presunta del 10% e del 15% nel braccio 1 e braccio 2, rispettivamente (livello di significatività 5%, potenza 80% e rapporto dimensione campione 1:1). La dimensione del campione richiesta sarebbe di 686 soggetti. Recluteremo 1029 soggetti dopo aver considerato l'effetto di progettazione di 1.5.

Tutti gli abitanti del villaggio che hanno partecipato a entrambi i bracci che hanno strisci di sangue positivi alla malaria saranno trattati completamente come descritto in precedenza. Il farmaco antimalaria sarà somministrato mediante tecnica di trattamento di osservazione diretta (DOT) o sotto supervisione eseguita da personale sanitario con l'assistenza dei volontari sanitari per garantire che la copertura del trattamento raggiunga il 100%.

I campioni di sangue vengono prelevati pungendo la punta del dito degli individui nella comunità utilizzando microtainer fino a 0,25 ml per bambini e adulti > 1 anno o 0,1 ml per i neonati (i campioni di sangue vengono prelevati pungendo la punta delle dita dei piedi ). Contemporaneamente, gli strisci di sangue spessi e sottili vengono eseguiti per l'esame microscopico della malaria.

Il cambiamento di anticorpi contro la malaria nella popolazione

Criteri di inclusione Tutti gli abitanti dei villaggi dei cluster selezionati (braccio 1: MST1 e 3 e braccio 2: MST1 e 3) e bambini arruolati nello studio di coorte di tutti i bracci.

Dimensione del campione La dimensione del campione viene calcolata in base alla proporzione di anticorpi contro la malaria alterati prima e dopo l'intervento nel braccio 1 e nel braccio 2. Il tasso di prevalenza sieropositiva utilizzato nello studio è del 50% (dati non pubblicati), che dovrebbe essere sieronegativo tanto quanto 25% nel braccio 1; mentre la variazione del braccio 2 sarebbe del 10%. Il calcolo della dimensione del campione viene eseguito dal software WinPepi presupponendo che la percentuale di sieroconversione (da + a -) sia del 25% nel braccio 1 e del 10% nel braccio 2 (livello di significatività del 5%, potenza dell'80% e rapporto della dimensione del campione 1:1) . La dimensione del campione richiesta sarebbe di 321 soggetti. Dopo aver considerato l'effetto di progettazione di 1,5, recluteremo 482 soggetti per braccio e questo sarà randomizzato dal campione di sangue raccolto dalla comunità.

Portamento di gametociti nella popolazione

Criteri di inclusione Tutti gli abitanti dei villaggi dei cluster selezionati (braccio 1: MST1, 2, 3 e braccio 2: MST 1 e 3) ma esclusi i bambini delle scuole elementari che hanno partecipato allo studio di coorte.

Dimensione del campione La dimensione del campione viene calcolata in base alla proporzione di portatori di gametociti prima e dopo l'intervento in entrambi i bracci. L'ipotesi del tasso di proporzione dei gametociti utilizzata nello studio è del 20%, che dovrebbe diminuire del 40% nel braccio 1 e diminuire del 10 % nel braccio 2. Il calcolo della dimensione del campione viene eseguito dal software WinPepi assumendo che la proporzione ridotta di trasporto di gametociti del 40% nel braccio 1 e del 10% nel braccio 2 (livello di significatività 5%, potenza 80% e campione 1:1 rapporto dimensionale). La dimensione del campione richiesta sarebbe di 338 soggetti. Dopo aver considerato l'effetto del design di 1,5, recluteremo 507 soggetti per braccio che saranno randomizzati tra 1029 partecipanti della comunità

Incidenza basata sulla caratterizzazione molecolare

Criteri di inclusione Tutti i bambini nello studio di coorte (braccio 1 e 2).

Dimensione del campione I campioni di sangue vengono prelevati da tutti i bambini in età scolare arruolati nello studio di coorte o bambini per braccio.

Tasso di oocisti e sporozoiti nelle zanzare vettori Il tasso di oocisti e sporozoiti nelle zanzare sarà determinato in tre punti: basale, settimana 6 e mese 3. Le zanzare saranno raccolte entro una settimana prima dell'esecuzione del MST più vicino. Tutte le zanzare raccolte nel periodo di studio di cui sopra saranno sottoposte all'esame di laboratorio.

Genetica della popolazione di parassiti

Criterio di inclusione:

Cinquanta campioni per qualsiasi specie di malaria (positivi P. falciparum e P. vivax) a ogni esame di massa ematica da ciascun braccio (braccio 1 e braccio 2). Questo numero è considerato rappresentativo della genetica del parassita locale.