Bewaking en behandeling met dihydroartemisinine-piperaquine plus primaquine

Studie site

De studie zal worden uitgevoerd in het regentschap Belu (zuidelijke breedtegraad 90 - 100; oosterlengte 1240 - 1260) in de provincie Nusa Tenggara Timur, centraal in Indonesië.

Het Atambua District Health Office meldde dat de meeste hoog-endemische malariagebieden zich in 2011 in het zuidelijke deel van het regentschap bevonden. De hoogste gerapporteerde jaarlijkse parasietincidentie (API) was in het subdistrict Wewiku (72,1 gevallen/1.000 mensen). Daarom zal deze studie zich concentreren op de hoge incidentie van dorpen in de subdistricten van Wewiku.

Studieontwerpoverzicht en demografische volkstelling

De onderzoeksopzet is een "gerandomiseerde clusterproef" door microscopische malariascreening bij hoge malaria-incidentie op dorpsniveau. Twee-vier dorpen met een malariaprevalentie van >8% of subdorpen met een malariaprevalentie >10% bij schoolkinderen zullen worden geselecteerd als studiedorp of subdorp.

In alle doeldorpen zal een volkstellingsbezoek worden gebracht. Alle clusters worden vervolgens vermeld en gerandomiseerd naar een van de studiearmen met behulp van gegenereerde randomisatiesoftware.

Er zullen 3 studiearmen zijn, d.w.z. (1) MST-interval van 6 weken, (2) MST-interval van 3 maanden; en (3) regeling zonder MST. Elke MST moet ten minste 80% van de dorpelingen bestrijken.

Behandeling zal worden gegeven aan alle malaria-positieve personen bij microscopisch onderzoek. De behandeling wordt gegeven op basis van een dosis die geschikt is voor het lichaamsgewicht, zoals aanbevolen door het Ministerie van Volksgezondheid, Republiek Indonesië (Tabel 1). Het medicijn dat zal worden gegeven is een 3-daagse behandeling met dihydroartemisinine-piperaquine (DHP) en een 1-daagse behandeling met primaquine (PQ) voor P. falciparum. Voor patiënten die zijn geïnfecteerd met P. vivax en P. ovale, wordt gedurende 14 dagen PQ gegeven; terwijl de dosis DHP gelijk is aan de dosis voor P. falciparum-infectie. Behandeling voor met P.malariae geïnfecteerde proefpersonen is vergelijkbaar met die voor P. falciparum maar zonder PQ. Voor individuen in alle armen zal het medicijn worden toegediend door zorgpersoneel bij hen thuis, bijgestaan ​​door zorgvrijwilligers van de geïntegreerde gezondheidspost (Posyandu cadre).

Ethische overweging

Van elk gezinshoofd of hun vertegenwoordiger zal een geïnformeerde toestemming worden gevraagd. Ze hebben 1 week de tijd om te overwegen of ze mee willen doen aan ons onderzoek of niet.

Bijwerkingen worden geïdentificeerd en geregistreerd in het Case Report Form door het veldteam in samenwerking met kaderleden en medewerkers van het eerstelijnsgezondheidscentrum. Deze proefpersonen krijgen symptomatische behandeling op dorps-/subdorpsniveau of in het lokale gezondheidscentrum. De relatie tussen bijwerking en onderzoeksgeneesmiddel zal worden bepaald door de Data Safety and Monitoring Board (prof. Rianto Setiabudy, dr. Erni Juwita Nelwan en dr. Hasan Basri), die ook zal beslissen hoe vaak de gegevens naar Jakarta worden gestuurd. Specifieke bijwerkingen zijn zwarte urine, gastro-intestinale stoornissen, blauwe lippen en kortademigheid.

Ernstige ongewenste voorvallen is een bijwerking die ernstig wordt en het leven van proefpersonen in gevaar kan brengen, kan leiden tot langdurige ziekenhuisopname en onbekwaamheid om een ​​normaal leven te leiden. De Data Safety and Monitoring Board wordt geregistreerd in het formulier Ernstige ongewenste voorvallen en wordt binnen 24 uur gerapporteerd aan de hoofdonderzoeker, sponsors, de ethische commissie, de Regulatory and Data Safety and Monitoring Board. Severe Adverse Event-patiënten zullen worden behandeld in het Atambua Hospital totdat ze volledig hersteld zijn. Alle onkosten worden betaald door de sponsor. Het volledige Severe Adverse Event-rapport wordt binnen een maand na het optreden van de Severe Adverse Event verspreid.

Evaluatie Malaria-incidentie Inclusiecriteria Kinderen op de basisschool (6-12 jaar oud) van alle geselecteerde clusters ondanks willekeurige toewijzing.

Steekproefomvang Steekproefomvang wordt berekend op basis van de verschillen in incidentie van malaria tussen voor en na interventie in elke arm. De baseline-incidentie wordt bepaald op basis van kinderen met positieve malaria in het maandelijkse cohort tussen MST1 en MST3 in arm 1 of MST1 tot MST3 in arm 2. Malaria-incidentie in arm 2 wordt verondersteld constant te blijven op 0,7 nieuwe gevallen/persoonjaar tijdens het onderzoek (ongepubliceerd gegevens). De impact van de interventiearm zal naar verwachting de incidentie van malaria met maximaal 50% tot 0,35 nieuwe gevallen/persoonjaar verminderen. Met de voorgestelde steekproefomvang van 70 kinderen per arm hebben we een power van 82% om een ​​significant verschil te detecteren. Rekening houdend met 10% verlies voor follow-up en een ontwerpeffect van cluster-gerandomiseerde studie 1.5, zullen we 115 kinderen per arm rekruteren.

Alle schoolgaande kinderen die deelnemen aan het onderzoek en malaria-positieve bloeduitstrijkjes hebben, zullen een volledige behandeling krijgen, zoals eerder vermeld. Het antimalariamedicijn zal worden toegediend door middel van directe observatiebehandeling (DOT) of onder supervisie uitgevoerd door schoolleraren met de hulp van de vrijwilligers in de gezondheidszorg.

Bloedmonsters die zijn afgenomen door de vingertop te prikken bij kinderen in de schoolgaande leeftijd, worden gebruikt voor microscopisch onderzoek, polymerasekettingreactietest, hemoglobinemeting, serologisch onderzoek naar antistoffen tegen malaria en beoordeling van glucose-6-fosfaatdehydrogenasedeficiëntie.

Bloedarmoede bij malaria-infectie

Inclusiecriteria Basisschoolkinderen van 6-12 jaar die deelnemen aan cohortonderzoek.

Steekproefomvang Berekening van de steekproefomvang wordt uitgevoerd door WinPepi-software met het veronderstelde anemie-aandeel van respectievelijk 25% en 50% in arm 1 en arm 2 (5% significantieniveau, 80% vermogen en 1:1 steekproefomvangverhouding). De vereiste steekproefomvang zou 58 schoolgaande kinderen per arm zijn. We zullen 115 schoolkinderen rekruteren na overweging van het ontwerpeffect van 1,5, het uitvalpercentage van 10% en de steekproefomvang voor malaria-incidentie

Bloedmonsters worden afgenomen door de vingertop van de basisschoolkinderen te prikken met een microtainer tot wel 0,25 ml. Tegelijkertijd worden de dikke en dunne bloeduitstrijkjes gemaakt voor microscopisch onderzoek van malaria en hemoglobinegehaltemeting. De verzamelde bloedmonsters in de buiscontainers worden afgeleverd bij het laboratorium voor distributie van bovengenoemde testen.

Malaria-prevalentie

Inclusiecriteria Alle dorpsbewoners van de geselecteerde clusters (arm 1: MST1, 2, 3 en arm 2: MST1, MST3), behalve basisschoolkinderen die deelnamen aan cohortonderzoek. De gekozen cluster moet zich bevinden in dorpen met een endemiciteit van meer dan 8% of subdorpen van meer dan 10%.

Steekproefomvang De steekproefomvang wordt berekend op basis van de verschillen in malariaprevalentie voor en na behandeling in arm 1 en arm2. De prevalentie van malaria die in het onderzoek wordt gebruikt, is 15%, wat naar verwachting met 30% zal afnemen in arm 1 en persistent zal zijn in arm 2. De berekening van de steekproefomvang wordt uitgevoerd door WinPepi-software met de veronderstelde kansverhouding van 10% en 15% in arm 1 en arm 2, respectievelijk (5% significantieniveau, 80% power en 1:1 steekproefomvangverhouding). De vereiste steekproefomvang zou 686 proefpersonen zijn. We zullen 1029 proefpersonen werven na overweging van het ontwerpeffect van 1,5.

Alle dorpelingen die deelnamen aan beide armen die malaria-positieve bloeduitstrijkjes hebben, zullen volledig worden behandeld zoals eerder beschreven. Het antimalariamedicijn zal worden toegediend door middel van directe observatiebehandeling (DOT) of onder supervisie uitgevoerd door medisch personeel met de hulp van de zorgvrijwilligers om ervoor te zorgen dat de behandelingsdekking 100% zou bereiken.

Bloedmonsters worden genomen door de vingertop van de personen in de gemeenschap te prikken met behulp van een microtainer tot wel 0,25 ml voor > 1 jaar oude kinderen en volwassenen of 0,1 ml voor zuigelingen (de bloedmonsters worden genomen door de vingertop van hun tenen te prikken ). Tegelijkertijd worden de dikke en dunne bloeduitstrijkjes gemaakt voor microscopisch onderzoek van malaria.

De verandering van malaria-antilichaam in de bevolking

Inclusiecriteria Alle dorpsbewoners van de geselecteerde clusters (arm 1: MST1 & 3 en arm 2: MST1 &3) en kinderen uit alle armen die deelnamen aan cohortonderzoek.

Steekproefomvang De steekproefomvang wordt berekend op basis van het aandeel veranderd malaria-antilichaam voor en na interventie in arm 1 en arm 2. Het seropositieve prevalentiepercentage dat in het onderzoek wordt gebruikt, is 50% (niet-gepubliceerde gegevens), waarvan wordt verwacht dat het evenveel seronegatief is als 25% in tak 1; terwijl de verandering in arm 2 10% zou zijn. De berekening van de steekproefomvang wordt uitgevoerd door WinPepi-software, ervan uitgaande dat het aandeel seroconversie (van + tot -) 25% is in arm 1 en 10% in arm 2 (5% significantieniveau, 80% vermogen en 1:1 steekproefomvangverhouding) . De vereiste steekproefomvang zou 321 proefpersonen zijn. Na het ontwerpeffect van 1,5 te hebben overwogen, zullen we 482 proefpersonen per arm rekruteren en dit zal worden gerandomiseerd uit een bloedmonster dat in de gemeenschap is afgenomen.

Dragerschap van gametocyten in de populatie

Inclusiecriteria Alle dorpsbewoners van de geselecteerde clusters (arm 1: MST1, 2, 3 en arm 2: MST 1 &3) maar exclusief basisschoolkinderen die deelnamen aan cohortonderzoek.

Steekproefomvang De steekproefomvang wordt berekend op basis van het aandeel gametocytdragers voor en na interventie in beide armen. De aanname van het percentage gametocyten dat in het onderzoek wordt gebruikt, is 20%, wat naar verwachting met 40% zal afnemen in arm 1 en met 10 zal afnemen. % in arm 2. De berekening van de steekproefomvang wordt uitgevoerd door WinPepi-software door aan te nemen dat het verminderde aandeel gametocytendragers van 40% in arm 1 en 10% in arm 2 (5% significantieniveau, 80% vermogen en 1:1 monster grootteverhouding). De vereiste steekproefomvang zou 338 proefpersonen zijn. Na het ontwerpeffect van 1,5 te hebben overwogen, zullen we 507 proefpersonen per arm rekruteren die willekeurig worden gekozen uit 1029 community-deelnemers

Incidentie gebaseerd op moleculaire karakterisering

Inclusiecriteria Alle kinderen in cohortonderzoek (arm 1 en 2).

Steekproefomvang Er worden bloedmonsters genomen van alle kinderen in de schoolgaande leeftijd die deelnemen aan een cohortonderzoek of kinderen per arm.

Aantal oöcysten en sporozoïeten in vectormuggen Het aantal oöcysten en sporozoïeten in muggen wordt op drie punten bepaald: basislijn, week 6 en maand 3. Muggen worden verzameld binnen een week voordat de dichtstbijzijnde MST wordt uitgevoerd. Alle verzamelde muggen in de onderzoeksperiode zoals eerder vermeld, worden onderworpen aan het laboratoriumonderzoek.

Parasietenpopulatie genetisch

Inclusiecriteria:

Vijftig monsters voor elke malariasoort (positieve P. falciparum en P. vivax) bij elk massaal bloedonderzoek van elke arm (arm 1 en arm 2). Dit aantal wordt beschouwd als representatief voor de lokale genetische parasiet.