Vigilância e tratamento com dihidroartemisinina-piperaquina mais primaquina

Site de estudo

O estudo será realizado na regência de Belu (latitude sul 90 - 100; longitude leste 1240-1260), localizada na província de Nusa Tenggara Timur, parte central da Indonésia.

A Direcção Distrital de Saúde de Atambua informou que a maioria das áreas de malária altamente endémica situava-se na parte sul da regência em 2011. A maior incidência anual de parasitas (API) relatada foi no subdistrito de Wewiku (72,1 casos/1.000 pessoas). Portanto, este estudo se concentrará na alta incidência de casos em aldeias nos subdistritos de Wewiku.

Visão geral do desenho do estudo e censo demográfico

O desenho do estudo é "ensaio de grupo randomizado" por triagem microscópica da malária em alta incidência de malária no nível da aldeia. Duas a quatro aldeias com prevalência de malária > 8% ou subaldeias com prevalência de malária > 10% em crianças em idade escolar serão selecionadas como aldeias ou subaldeias de estudo.

A visita do censo será realizada em todas as aldeias alvo. Todos os clusters serão então listados e randomizados para um dos braços do estudo usando softwares de randomização gerados.

Haverá 3 braços de estudo, ou seja, (1) intervalo de 6 semanas de MST, (2) intervalo de 3 meses de MST; e (3) controle sem MST. Cada MST deve cobrir pelo menos 80% dos aldeões.

O tratamento será dado a todos os indivíduos positivos para malária no exame microscópico. O tratamento será fornecido com base na dose adequada para o peso corporal, conforme recomendado pelo Ministério da Saúde, República da Indonésia (Tabela 1). O medicamento que será administrado é um tratamento de 3 dias com dihidroartemisinina-piperaquina (DHP) e tratamento de 1 dia com primaquina (PQ) para P. falciparum. Para pacientes infectados por P. vivax e P. ovale, PQ será administrado por 14 dias; enquanto a dose de DHP é igual à dose para infecção por P. falciparum. O tratamento para indivíduos infectados por P.malariae é semelhante ao de P. falciparum, mas sem PQ. Para indivíduos em todos os braços, o medicamento será administrado por profissionais de saúde em suas casas, assistidos por voluntários de saúde do posto de saúde integrado (Posyandu cadre).

Consideração ética

Um consentimento informado será coletado de cada chefe de família ou de seu representante. Eles têm 1 semana para considerar se participarão de nosso estudo ou não.

Os eventos adversos serão identificados e registrados no Formulário de Relato de Caso pela equipe de campo em colaboração com quadros e atendentes do centro de saúde primário. Esses indivíduos receberão tratamento sintomático no nível da aldeia/subaldeia ou no centro de saúde local. A relação entre o evento adverso e o medicamento do estudo será determinada pelo Conselho de Monitoramento e Segurança de Dados (Prof. Rianto Setiabudy, dr. Erni Juwita Nelwan e dr. Hasan Basri), que também decidirá com que frequência os dados serão enviados para Jacarta. Evento adverso específico são urina preta, distúrbios gastrointestinais, lábios azuis e falta de ar.

Evento adverso grave é um evento adverso que se torna grave e pode colocar em risco a vida dos indivíduos, causar hospitalização prolongada e incapacidade de levar uma vida normal. O Conselho de Monitoramento e Segurança de Dados será registrado no formulário de Evento Adverso Grave e relatado ao Investigador Principal, patrocinadores, Comitê de Ética, Conselho Regulatório e de Segurança e Monitoramento de Dados dentro de 24 horas. Os indivíduos com Eventos Adversos Graves serão tratados no Hospital de Atambua até a sua completa recuperação. Todas as despesas serão pagas pelo patrocinador. O relatório completo de Evento Adverso Grave será distribuído dentro de um mês após a ocorrência do Evento Adverso Grave.

Avaliação Incidência de malária Critérios de inclusão Crianças do ensino fundamental (6-12 anos) de todos os grupos selecionados, apesar da alocação aleatória.

Tamanho da amostra O tamanho da amostra é calculado com base nas diferenças de incidência de malária entre antes e depois da intervenção em cada braço. A incidência da linha de base é determinada a partir de crianças com malária positiva em coorte mensal entre MST1 e MST3 no braço 1 ou MST1 até MST3 no braço 2. Supõe-se que a incidência de malária no braço 2 permaneça constante em 0,7 novos casos/pessoa-ano durante o estudo (não publicado dados). Espera-se que o impacto do braço de intervenção reduza a incidência de malária no máximo em 50% para 0,35 novos casos/pessoa-ano. Com o tamanho de amostra proposto de 70 crianças por braço, teremos um poder de 82% para detectar uma diferença significativa. Considerando uma perda de acompanhamento de 10% e um efeito de design do estudo randomizado de cluster 1.5, recrutaremos 115 crianças por braço.

Todas as crianças em idade escolar que participarem do estudo e tiverem esfregaço de sangue positivo para malária receberão tratamento completo conforme mencionado anteriormente. O medicamento antimalárico será administrado pela técnica de tratamento de observação direta (DOT) ou sob supervisão realizada por professores da escola com a ajuda de voluntários da saúde.

Amostras de sangue coletadas por picada na ponta do dedo em crianças em idade escolar são usadas para exame microscópico, ensaio de reação em cadeia da polimerase, medição de hemoglobina, exame sorológico para anticorpos da malária e avaliação da deficiência de glicose-6-fosfato desidrogenase.

Anemia na infecção por malária

Critérios de inclusão Crianças do ensino fundamental de 6 a 12 anos que participam do estudo de coorte.

Tamanho da amostra O cálculo do tamanho da amostra é realizado pelo software WinPepi com a proporção de anemia assumida de 25% e 50% no braço 1 e no braço 2, respectivamente (nível de significância de 5%, poder de 80% e proporção de tamanho de amostra de 1:1). O tamanho amostral necessário seria de 58 crianças em idade escolar por grupo. Recrutaremos 115 crianças em idade escolar após considerar o efeito do desenho de 1,5 e abandonar o nível de 10% e o tamanho da amostra para a incidência da malária

Amostras de sangue são coletadas por picada na ponta do dedo das crianças do ensino fundamental usando microtainer até 0,25 ml. Simultaneamente, os esfregaços de sangue grosso e fino são feitos para exame microscópico da malária e medição do nível de hemoglobina. As amostras de sangue coletadas nos recipientes de tubos são entregues ao laboratório para distribuição dos ensaios mencionados acima.

Prevalência da malária

Critérios de inclusão Todos os aldeões dos agrupamentos selecionados (braço 1: MST1, 2, 3 e braço 2: MST1, MST3), exceto crianças do ensino fundamental que participaram do estudo de coorte. O cluster escolhido deve estar localizado em aldeias com endemicidade superior a 8% ou sub-aldeias superior a 10%.

Tamanho da amostra O tamanho da amostra é calculado com base nas diferenças de prevalência da malária antes e depois do tratamento no braço 1 e no braço 2. A prevalência de malária usada no estudo é de 15%, que deve diminuir em 30% no braço 1 e persistente no braço 2. O cálculo do tamanho da amostra é realizado pelo software WinPepi com a proporção de probabilidade assumida de 10% e 15% no braço 1 e braço 2, respectivamente (nível de significância de 5%, poder de 80% e proporção de tamanho de amostra de 1:1). O tamanho amostral necessário seria de 686 indivíduos. Recrutaremos 1.029 indivíduos após considerar o efeito de design de 1,5.

Todos os aldeões participantes em ambos os braços que tiverem esfregaços de sangue positivos para malária serão tratados completamente conforme descrito anteriormente. O medicamento antimalárico será administrado pela técnica de tratamento de observação direta (DOT) ou sob supervisão realizada por profissionais de saúde com a assistência de voluntários de saúde para garantir que a cobertura do tratamento atinja 100%.

Amostras de sangue são coletadas por picada na ponta do dedo dos indivíduos da comunidade usando microtainer até 0,25 ml para crianças e adultos com mais de 1 ano de idade ou 0,1 ml para bebês (as amostras de sangue são coletadas por picada na ponta dos dedos dos pés ). Simultaneamente, os esfregaços de sangue grosso e fino são feitos para exame microscópico da malária.

A alteração do anticorpo da malária na população

Critérios de inclusão Todos os aldeões dos grupos selecionados (braço 1: MST1 e 3 e braço 2: MST1 e 3) e crianças inscritas no estudo de coorte de todos os braços.

Tamanho da amostra O tamanho da amostra é calculado com base na proporção de anticorpos antimaláricos alterados antes e depois da intervenção no braço 1 e no braço 2. A taxa de prevalência soropositiva usada no estudo é de 50% (dados não publicados), que se espera ser soronegativa tanto quanto 25% no braço 1; enquanto a variação no braço 2 seria de 10%. O cálculo do tamanho da amostra é realizado pelo software WinPepi assumindo que a proporção de soroconversão (de + para -) é de 25% no braço 1 e 10% no braço 2 (nível de significância de 5%, poder de 80% e proporção de tamanho de amostra de 1:1) . O tamanho amostral necessário seria de 321 indivíduos. Depois de considerar o efeito do desenho de 1,5, recrutaremos 482 indivíduos por braço e estes serão randomizados a partir da amostra coletada de sangue da comunidade.

Transporte de gametócitos na população

Critérios de inclusão Todos os aldeões dos agrupamentos selecionados (braço 1: MST1, 2, 3 e braço 2: MST 1 e 3), mas não incluídos crianças do ensino fundamental que participaram do estudo de coorte.

Tamanho da amostra O tamanho da amostra é calculado com base na proporção de portadores de gametócitos antes e depois da intervenção em ambos os braços. A suposição da taxa de proporção de gametócitos usada no estudo é de 20%, que deve diminuir em 40% no braço 1 e diminuir em 10 % no braço 2. O cálculo do tamanho da amostra é realizado pelo software WinPepi assumindo que a proporção reduzida de portadores de gametócitos de 40% no braço 1 e 10% no braço 2 (nível de significância de 5%, poder de 80% e amostra de 1:1 relação de tamanho). O tamanho amostral necessário seria de 338 indivíduos. Depois de considerar o efeito de design de 1,5, recrutaremos 507 indivíduos por braço que serão randomizados de 1.029 participantes da comunidade

Incidência baseada na caracterização molecular

Critérios de inclusão Todas as crianças no estudo de coorte (braço 1 e 2).

Tamanho da amostra As amostras de sangue são coletadas de todas as crianças em idade escolar matriculadas no estudo de coorte ou crianças por braço.

Taxa de oocistos e esporozoítos em mosquitos vetores A taxa de oocistos e esporozoítos em mosquitos será determinada em três pontos: linha de base, semana 6 e mês 3. Os mosquitos serão coletados dentro de uma semana antes da realização do MST mais próximo. Todos os mosquitos coletados no período de estudo, conforme mencionado anteriormente, serão submetidos ao exame laboratorial.

Genética da população de parasitas

Critério de inclusão:

Cinquenta amostras para qualquer espécie de malária (P. falciparum e P. vivax positivos) em cada pesquisa de sangue em massa de cada braço (braço 1 e braço 2). Este número é considerado representativo da genética local do parasita.