Nadzór i leczenie za pomocą dihydroartemisinin-piperachiny plus prymachiny

Strona do nauki

Badania będą prowadzone w regencji Belu (90 - 100 szerokości geograficznej południowej; 1240 - 1260 długości geograficznej wschodniej) położonej w prowincji Nusa Tenggara Timur, w centralnej części Indonezji.

Okręgowe Biuro Zdrowia Atambua poinformowało, że większość obszarów endemicznych malarii znajdowała się w południowej części regencji w 2011 roku. Najwyższe odnotowane roczne występowanie pasożytów (API) miało miejsce w podokręgu Wewiku (72,1 przypadków/1000 osób). Dlatego niniejsze badanie skupi się na wysokiej częstości występowania wsi w podokręgach Wewiku.

Przegląd projektu badania i spis demograficzny

Projekt badania to „randomizowana próba klastrowa” polegająca na mikroskopowym badaniu przesiewowym malarii przy wysokiej zachorowalności na malarię na poziomie wsi. Dwie-cztery wsie, w których częstość występowania malarii wynosi >8% lub podwioski, w których częstość występowania malarii wśród dzieci w wieku szkolnym wynosi >10%, zostaną wybrane jako wsie badawcze lub podwioski.

Wizyta spisowa zostanie przeprowadzona we wszystkich wioskach docelowych. Wszystkie klastry zostaną następnie wymienione i losowo przydzielone do jednego z ramion badania przy użyciu wygenerowanego oprogramowania do randomizacji.

Będą 3 ramiona badania, tj. (1) 6-tygodniowa przerwa w MST, (2) 3-miesięczna przerwa w MST; oraz (3) kontrola bez MST. Każdy MST powinien obejmować co najmniej 80% mieszkańców wsi.

Leczenie zostanie zastosowane u wszystkich osób zakażonych malarią na podstawie badania mikroskopowego. Leczenie będzie prowadzone w oparciu o dawkę odpowiednią do masy ciała, zgodnie z zaleceniami Ministerstwa Zdrowia Republiki Indonezji (Tabela 1). Lek, który zostanie podany, to 3-dniowe leczenie dihydroartemizyniną-piperachiną (DHP) i 1-dniowe leczenie prymachiną (PQ) w przypadku P. falciparum. Pacjentom zakażonym P. vivax i P. ovale podaje się PQ przez 14 dni; podczas gdy dawka DHP jest równa dawce przy zakażeniu P. falciparum. Leczenie pacjentów zakażonych P. malariae jest podobne do leczenia P. falciparum, ale bez PQ. Osobom we wszystkich ramionach lek będzie podawany przez personel medyczny w ich domach, wspomagany przez wolontariuszy służby zdrowia zintegrowanego punktu opieki zdrowotnej (kadra Posyandu).

Rozważania etyczne

Świadoma zgoda będzie zbierana od każdej głowy rodziny lub jej przedstawiciela. Mają 1 tydzień na zastanowienie się, czy wezmą udział w naszym badaniu, czy nie.

Zdarzenia niepożądane będą identyfikowane i rejestrowane w formularzu zgłoszenia przypadku przez zespół terenowy we współpracy z personelem i pracownikami podstawowej opieki zdrowotnej. Osoby te będą leczone objawowo na poziomie wsi/podwioski lub w lokalnym ośrodku zdrowia. Związek między zdarzeniem niepożądanym a badanym lekiem zostanie określony przez Radę ds. Bezpieczeństwa i Monitorowania Danych (prof. Rianto Setiabudy, dr Erni Juwita Nelwan i dr Hasan Basri), która zadecyduje również, jak często dane będą przesyłane do Dżakarty. Specyficznym zdarzeniem niepożądanym jest czarny mocz, zaburzenia żołądkowo-jelitowe, sine usta i duszność.

Poważne zdarzenia niepożądane to zdarzenia niepożądane, które stają się poważne i mogą zagrozić życiu pacjentów, spowodować przedłużoną hospitalizację i uniemożliwić normalne życie. Rada ds. Bezpieczeństwa i Monitorowania Danych zostanie zarejestrowana w formie poważnego zdarzenia niepożądanego i zgłoszona Głównemu Badaczowi, sponsorom, Komisji Etyki, Komisji ds. Regulacji i Bezpieczeństwa Danych oraz Komisji Monitorującej w ciągu 24 godzin. Pacjenci z ciężkimi zdarzeniami niepożądanymi będą leczeni w szpitalu Atambua do całkowitego wyzdrowienia. Wszystkie wydatki pokryje sponsor. Kompletny raport dotyczący ciężkiego zdarzenia niepożądanego zostanie przesłany w ciągu jednego miesiąca od wystąpienia poważnego zdarzenia niepożądanego.

Ocena zachorowalności na malarię Kryteria włączenia Dzieci ze szkoły podstawowej (6-12 lat) ze wszystkich wybranych skupień pomimo losowego przydziału.

Wielkość próby Wielkość próby oblicza się na podstawie różnic w częstości występowania malarii przed i po interwencji w każdej grupie. Wyjściowa zapadalność jest określana na podstawie dzieci z dodatnim wynikiem malarii w kohorcie miesięcznej od MST1 do MST3 w ramieniu 1 lub od MST1 do MST3 w ramieniu 2. Przyjmuje się, że częstość występowania malarii w ramieniu 2 pozostaje stała i wynosi 0,7 nowych przypadków/osobo-rok podczas badania (nieopublikowane dane). Oczekuje się, że wpływ grupy interwencyjnej maksymalnie zmniejszy częstość występowania malarii o 50% do 0,35 nowych przypadków na osobę na rok. Przy proponowanej wielkości próby 70 dzieci na ramię będziemy mieli moc 82% do wykrycia znaczącej różnicy. Biorąc pod uwagę 10% straty w okresie obserwacji i efekt projektowy badania 1.5 z randomizacją klastrową, zrekrutujemy 115 dzieci na ramię.

Wszystkie dzieci w wieku szkolnym, które wezmą udział w badaniu i mają pozytywny wynik testu na malarię, otrzymają pełne leczenie, jak wspomniano wcześniej. Lek przeciwmalaryczny będzie podawany metodą bezpośredniej obserwacji (DOT) lub pod nadzorem nauczycieli szkolnych przy asyście wolontariuszy służby zdrowia.

Próbki krwi pobierane przez nakłucie opuszka palca u dzieci w wieku szkolnym są wykorzystywane do badań mikroskopowych, testu reakcji łańcuchowej polimerazy, pomiaru hemoglobiny, badania serologicznego w kierunku przeciwciał przeciwko malarii oraz oceny niedoboru dehydrogenazy glukozo-6-fosforanowej.

Anemia w zakażeniu malarią

Kryteria włączenia Dzieci ze szkół podstawowych w wieku 6-12 lat uczestniczące w badaniu kohortowym.

Liczebność próby Liczebność próby oblicza się za pomocą oprogramowania WinPepi przy założonym odsetku niedokrwistości wynoszącym 25% i 50% odpowiednio w ramieniu 1 i ramieniu 2 (poziom istotności 5%, moc 80% i stosunek liczebności próby 1:1). Wymagana wielkość próby wynosiłaby 58 dzieci w wieku szkolnym na ramię. Zrekrutujemy 115 dzieci w wieku szkolnym po uwzględnieniu efektu projektowego 1,5 i poziomie rezygnacji wynoszącym 10% oraz wielkości próby pod kątem zachorowalności na malarię

Próbki krwi są pobierane przez nakłucie czubka palca dzieci ze szkoły podstawowej za pomocą mikrotainera do 0,25 ml. Równocześnie wykonuje się rozmazy krwi grube i cienkie do mikroskopowego badania malarii i pomiaru poziomu hemoglobiny. Pobrane próbki krwi w probówkach dostarczane są do laboratorium w celu dystrybucji ww. testów.

Rozpowszechnienie malarii

Kryteria włączenia Wszyscy mieszkańcy wybranych klastrów (ramię 1: MST1, 2, 3 i ramię 2: MST1, MST3), z wyjątkiem dzieci ze szkół podstawowych, które uczestniczyły w badaniu kohortowym. Wybrany klaster powinien być zlokalizowany we wsiach o endemiczności powyżej 8% lub w podwioskach powyżej 10%.

Wielkość próby Wielkość próby oblicza się na podstawie różnic w częstości występowania malarii przed i po leczeniu w ramieniu 1 i ramieniu 2. Częstość występowania malarii zastosowana w badaniu wynosi 15% i oczekuje się, że zmniejszy się o 30% w ramieniu 1 i utrzyma się w ramieniu 2. Liczebność próby jest obliczana przez oprogramowanie WinPepi przy założonym stosunku prawdopodobieństwa 10% i 15% w ramieniu 1 i ramię 2, odpowiednio (poziom istotności 5%, moc 80% i stosunek wielkości próby 1:1). Wymagana wielkość próby wynosiłaby 686 osób. Zrekrutujemy 1029 osób po uwzględnieniu efektu projektowego 1,5.

Wszyscy mieszkańcy wsi uczestniczący w obu ramionach, którzy mają rozmazy krwi z pozytywnym wynikiem na obecność malarii, będą traktowani całkowicie zgodnie z wcześniejszym opisem. Lek przeciwmalaryczny będzie podawany metodą bezpośredniej obserwacji (DOT) lub pod nadzorem personelu medycznego przy pomocy wolontariuszy służby zdrowia, aby zapewnić 100% pokrycie leczenia.

Próbki krwi są pobierane przez nakłucie palca osoby w społeczności za pomocą microtainera do 0,25 ml dla dzieci i dorosłych w wieku > 1 roku lub 0,1 ml dla niemowląt (próbki krwi są pobierane przez nakłucie palca palca ). Jednocześnie wykonuje się grube i cienkie rozmazy krwi do mikroskopowego badania malarii.

Zmiana przeciwciał przeciw malarii w populacji

Kryteria włączenia Wszyscy mieszkańcy wybranych klastrów (ramię 1: MST1 i 3 oraz ramię 2: MST1 i 3) oraz dzieci włączone do badania kohortowego ze wszystkich ramion.

Wielkość próby Wielkość próby jest obliczana na podstawie proporcji zmienionych przeciwciał przeciw malarii przed i po interwencji w ramieniu 1 i ramieniu 2. Wskaźnik rozpowszechnienia seropozytywnych zastosowany w badaniu wynosi 50% (dane niepublikowane), przy czym oczekuje się, że będzie seronegatywny w takim samym stopniu, jak 25% w ramieniu 1; podczas gdy zmiana w ramieniu 2 wyniosłaby 10%. Liczebność próby jest obliczana przez program WinPepi przy założeniu, że proporcja serokonwersji (od + do -) wynosi 25% w ramieniu 1 i 10% w ramieniu 2 (poziom istotności 5%, moc 80% i stosunek liczebności próby 1:1) . Wymagana wielkość próby wynosiłaby 321 osób. Po uwzględnieniu efektu projektowego 1,5, zrekrutujemy 482 pacjentów na ramię i zostanie to wybrane losowo z próbki krwi pobranej ze społeczności.

Nosicielstwo gametocytów w populacji

Kryteria włączenia Wszyscy mieszkańcy wybranych klastrów (ramię 1: MST1, 2, 3 i ramię 2: MST 1 i 3), ale nie uwzględniono dzieci ze szkół podstawowych, które uczestniczyły w badaniu kohortowym.

Wielkość próby Liczebność próby oblicza się na podstawie proporcji nosicielstwa gametocytów przed i po interwencji w obu ramionach. W badaniu przyjęto, że odsetek gametocytów wynosi 20%, co oznacza spadek o 40% w ramieniu 1 i spadek o 10 % w ramieniu 2. Liczebność próby jest obliczana przez oprogramowanie WinPepi przy założeniu, że zmniejszona proporcja nosicielstwa gametocytów wynosząca 40% w ramieniu 1 i 10% w ramieniu 2 (poziom istotności 5%, moc 80% i próbka 1:1 stosunek wielkości). Wymagana wielkość próby to 338 osób. Po uwzględnieniu efektu projektowego 1,5 zrekrutujemy 507 osób na ramię, które zostaną losowo wybrane spośród 1029 uczestników społeczności

Częstość występowania oparta na charakterystyce molekularnej

Kryteria włączenia Wszystkie dzieci w badaniu kohortowym (ramię 1 i 2).

Wielkość próbki Próbki krwi są pobierane od wszystkich dzieci w wieku szkolnym włączonych do badania kohortowego lub od dzieci na ramię.

Częstość występowania oocyst i sporozoitów u komarów-wektorów Częstość występowania oocyst i sporozoitów u komarów zostanie określona w trzech punktach: wyjściowym, 6. tygodniu i 3. miesiącu. Komary zostaną zebrane w ciągu tygodnia przed wykonaniem najbliższego MST. Wszystkie odłowione komary we wspomnianym wcześniej okresie badawczym zostaną poddane badaniom laboratoryjnym.

Genetyka populacji pasożytów

Kryteria przyjęcia:

Pięćdziesiąt próbek na obecność dowolnego gatunku malarii (dodatni P. falciparum i P. vivax) w każdym badaniu masowym krwi z każdego ramienia (ramię 1 i ramię 2). Liczba ta jest uważana za reprezentatywną dla genetyki lokalnego pasożyta.