Vergleich zwischen Chromoendoskopie und virtueller Chromoendoskopie (NBI, I-scan, FICE) zum Nachweis von Neoplasien bei langjähriger Colitis ulcerosa

Das Risiko für Dickdarmkrebs bei Patienten mit langanhaltender Colitis ulcerosa, die das Rektum überschreiten, ist erhöht, und daher sollten die Patienten acht Jahre nach der Diagnose in ein Überwachungsprogramm aufgenommen werden. Überwachungsendoskopien werden 8 bis 10 Jahre nach der Diagnose einer Colitis ulcerosa empfohlen. Das erste Jahrzehnt alle 3 Jahre, das zweite Jahrzehnt alle 2 Jahre und danach jedes Jahr. Bis heute empfehlen die meisten offiziellen internationalen Leitlinien für das endoskopische Screening bei Patienten mit Colitis ulcerosa, alle 10 Zentimeter (mindestens 32) 4 zufällige Biopsien zu entnehmen jede vermutete sichtbare Läsion mit Standard-Weißlicht-Endoskopie.

Diese Richtlinien basieren lediglich auf Konsens in Expertenbesprechungen und nicht auf Beweisen.

Einige Studien haben jedoch gezeigt, dass die Sensitivität für den Nachweis einer Dysplasie während der Koloskopie bei Patienten mit Colitis ulcerosa durch den Einsatz der Chromoendoskopie signifikant gesteigert werden kann. Diese Studien verwendeten Methylenblau oder Indigokarmin als Kontrastmittel mit oder ohne Endoskopie mit hoher Vergrößerung. Chromoendoskopisch geführte gezielte Biopsien reduzierten die Anzahl der Biopsien für jedes Verfahren erheblich und entdeckten mehr neoplastische Läsionen. Es wurde daher der Schluss gezogen, dass die Koloskopie mit Chromo-Endoskopie-geführten Biopsien effizienter und kostensparender ist. Die Chromo-Endoskopie mit gezielten Biopsien ist eine Alternative zur Weißlicht-Endoskopie mit zufälligen Biopsien alle 10 cm. Die European Crohn and Colitis Association schlägt nun vor, dass die Verwendung von Methylenblau- oder Indigokarmin-Chromoendoskopie eine Alternative zu zufälligen Biopsien für entsprechend geschulte Endoskopiker darstellt und zufälligen Biopsien in der Erkennungsrate von neoplastischen Läsionen überlegen ist. In dieser Studie wollen wir die Chromoendoskopie mit ihr vergleichen gezielte Biopsien als Goldstandard mit neuen neuen endoskopischen Bildgebungsverfahren namens virtuelle Chromoendoskopie.

Ab 2005 wurden neue endoskopische Bildgebungsverfahren kommerzialisiert und stehen Gastroenterologen nun allgemein zur Verfügung. Sie alle beanspruchen einen theoretischen Vorteil im Vergleich zur hochauflösenden Standard-Weißlicht-Videoendoskopie. Diese neuen Techniken werden virtuelle Chromoendoskopie (VC) genannt. Es gibt drei verschiedene Systeme, die von den drei Hauptkonkurrenten für endoskopische Geräte entwickelt wurden: Olympus, Pentax und Fujinon.

Narrow-Band Imaging (NBI) wird von Olympus Inc. entwickelt. und nutzt selektiv bestimmte Wellenlängen des sichtbaren Lichts, was zu einer Verschiebung des Anregungsspektrums hin zu blauem Licht führt. Die Intensität der blauen Bandbreite wird ebenfalls verstärkt. Dies führt zu einem oberflächlicheren Eindringen des emittierten Lichts in die Schleimhaut des Darms und zur Verstärkung oberflächlicherer Strukturen (z. Unregelmäßigkeiten, kleine flache Läsionen oder Polypen) und kleine oberflächliche Schleimhautgefäße (Hinweis auf Neoplasie).

Die ersten Studien mit NBI im Barrett-Ösophagus zeigten, dass der Mehrwert von NBI beim Nachweis neoplastischer Läsionen vergleichbar mit der Chromo-Endoskopie ist (Kara et al., 2005). Die NBI ist jedoch zeitsparender und einfacher durchzuführen als die Chromo-Endoskopie, da kein zusätzlicher Farbstoff auf die Schleimhaut gesprüht werden muss.

In einer Standard-Populations-Screening-Studie hat NBI gezeigt, dass es beim Nachweis und der Charakterisierung von Polypen im Dickdarm hilft. Insbesondere das Vorhandensein eines bräunlichen Kapillarnetzes hat einen hohen diagnostischen Wert bei der Vorhersage der neoplastischen Natur einer Läsion.

In einer sehr aktuellen Tandemstudie, in der Weißlichtendoskopie mit NBI bei 48 Patienten mit langjähriger Colitis ulcerosa verglichen wurde, zeigte sich kein Zusatznutzen von NBI. Bei den 25 Patienten, die zuerst mit weißem Licht endoskopiert wurden, wurden 8 dysplastische Läsionen gefunden. Nach der NBI-Bildgebung wurden weitere 7 Läsionen gefunden. Bei den 23 Patienten, die zuerst mit NBI abgebildet wurden, wurden 7 Läsionen gefunden und weitere 8 nach Weißlichtendoskopie (Van den Broek FJ et al. 2011.

Das Fujinon Intelligent Chromo-Endoscopy (FICE)-System verwendet ein ähnliches theoretisches Prinzip wie NBI, aber dies wird durch die Verwendung von Post-hoc-Computeralgorithmen erreicht, die verschiedene Filter auf die gespeicherten endoskopischen Bilder anwenden und eine theoretisch endlose Anzahl von Kombinationen von Filtern ermöglichen verwendet werden. Derzeit können 10 verschiedene Spektrumfilter verwendet werden. Für die Visualisierung der Darmschleimhaut gibt es vordefinierte Einstellungen. Es gibt keine früheren Daten zum Vergleich der Weißlichtendoskopie und der FICE beim Nachweis von Dysplasie bei langjähriger Colitis ulcerosa.

Schließlich brachte Pentax 2007 ein neues hochauflösendes Endoskopiesystem auf den Markt, das I-Scan-System, das auch eine nachträgliche Änderung der Bilder ermöglicht. Einerseits ermöglicht die Oberflächenanreicherung, Schleimhautveränderungen besser hervorzuheben. Die spektrale Modifikation ermöglicht die Anwendung verschiedener Modi in Analogie zum FICE-System. Beispielsweise hilft der p-Modus zur Mustererkennung, epitheliale Merkmale hervorzuheben. Der TE-Modus hilft bei der Beurteilung des Gefäßsystems der Magen-Darm-Schleimhaut. Kürzlich wurden neue Filter entwickelt, wie z. B. der Colon-Modus, der speziell für den Dickdarm entwickelt wurde. In einer Studie wurde bei 69 Patienten VC mit I-scan TE-Modus mit CE und Standard-Weißlicht-Endoskopie verglichen. Sowohl im VC- als auch im CE-Modus wurden 11 dysplastische Läsionen gefunden (Hoffman et al 2010). Daten zur Verbesserung der Erkennung von Dysplasien fehlen bisher.

Die Anpassung des Lichtspektrums ist in der Regel mit einer besseren und höheren Bildauflösung der Endoskope der neuen Generation verbunden. Fujinon und Pentax verwenden einen sogenannten Super-CCD, um die Pixelauflösung des Zielfernrohrs auf 1.300.000 zu erhöhen und 1.400.000 und mit einem DVI-Ausgangssignal kombiniert. Olympus hat sich für eine verbesserte Videoauflösung entschieden, indem es hochauflösendes Fernsehen (HDTV) in die neuesten Prozessoren integriert hat.

Diese neuen bildgebenden Verfahren haben einen theoretischen Vorteil, der in großem Umfang zu Verkaufszwecken genutzt wird, jedoch bisher bei Patienten mit Colitis ulcerosa nicht nachgewiesen werden konnte. Wir wollen ihren klinischen Einsatz beim Screening auf neoplastische Läsionen bei Patienten mit langjähriger Colitis ulcerosa testen. Die wissenschaftliche und klinische Relevanz dieser Studie ist klar. Wenn NBI und/oder FICE und/oder I-Scan eine bessere Erkennungsrate haben als die Chromo-Endoskopie, kann letztere durch die virtuelle Chromo-Endoskopie ersetzt werden. Auch wenn sich der Nachweis durch NBI und/oder FICE und/oder I-Scan statistisch nicht von der Standard-Chromo-Endoskopie unterscheidet, können sie letztere dennoch ersetzen, da sie technisch einfacher zu handhaben ist. Wenn diese Techniken jedoch eine niedrigere Adenom-Erkennungsrate haben als die klassische Chromo-Endoskopie, können wir zeigen, dass diese Techniken trotz des theoretischen Vorteils keinen Platz für die Erkennung von UC-bedingten Neoplasien haben.

Aufgrund des multizentrischen Charakters der Studie und der Verfügbarkeit von nur einem System in den meisten Krankenhäusern werden wir die Unterschiede zwischen allen drei Modalitäten und der klassischen Chromoendodoskopie testen.

Das endoskopische Verfahren als solches unterscheidet sich nicht wesentlich von einem endoskopischen Standardverfahren, zu dem der Patient gemäß guter klinischer Praxis geraten werden sollte. Die Darmvorbereitung erfolgt ähnlich wie bei einer normalen Darmspiegelung und kann entweder zu Hause oder in der Endoskopieabteilung durchgeführt werden. Zu den in der Studie verwendeten Endoskopen gehören die H180Q-Serie von Olympus, die 5000er-Serie von Fujinon und die HD-Serie von Pentax. Sie unterscheiden sich in Design und Größe nicht von Standard-Koloskopien und sind alle im Handel erhältlich.

Die Patienten werden zwischen einer der folgenden Techniken randomisiert:

1. Chromoendoskopie mit Methylenblau 0,1 % (Gruppen A-C-E) Durch den Biopsiekanal des Endoskops wird mit einem Olympus-Sprühkatheter der Farbstoff, eine Kochsalzlösung mit Methylenblau in einer Konzentration von 0,1 %, appliziert. Diese Technik wurde bereits in früheren Studien validiert. Abgesehen von der zusätzlichen Zeit, die zum Abfärben der gesamten Dickdarmschleimhaut benötigt wird, sind für diese Technik keine weiteren Manipulationen erforderlich. Darüber hinaus kann die zum Färben benötigte Zeit zurückgewonnen werden, da anstelle von zufälligen Biopsien im gesamten Dickdarm, die normalerweise ebenfalls einen beträchtlichen Zeitaufwand erfordern, nur chromoendoskopisch geführte Biopsien entnommen werden. Frühere Studien mit Chromo-Endoskopie im Vergleich zur konventionellen Screening-Koloskopie zeigten keinen signifikanten Unterschied in der Gesamtverfahrenszeit. Die verwendeten Endoskope unterscheiden sich nicht von denen in den anderen Randomisierungsarmen und beinhalten entweder ein Olympus H180Q Koloskop, ein Fujinon EC 590 ZW/M Koloskop oder ein Pentax 3890i Koloskop. Alle drei Endoskope sind CE-geprüft und im Handel erhältlich.
2. Schmalbandbildgebung mit HDTV (Gruppe B) Diese Technik beinhaltet ein Olympus H180Q Koloskop, das CE-zugelassen und im Handel erhältlich ist. Das Verfahren beinhaltet eine normale Weißlicht-Endoskopie während des Fortschreitens des Endoskops. Sobald der Blinddarm erreicht ist, wird das gesamte Verfahren im NBI-Modus durchgeführt. Dies hat keine Auswirkungen oder Nebenwirkungen für die Patienten, da der NBI-Modus per Knopfdruck am Endoskop eingeschaltet wird.
3. Fujinon Intelligent Color Enhancement (FICE) mit Super-CCD-Chip (Gruppe D) Diese Technik beinhaltet ein Fujinon EC 590ZW/M Koloskop, das CE-zugelassen und im Handel erhältlich ist. Das Verfahren beinhaltet eine normale Weißlicht-Endoskopie während des Fortschreitens des Endoskops. Sobald der Blinddarm erreicht ist, wird das gesamte Verfahren im FICE-Modus Nr. 4 durchgeführt. Dies hat keine Auswirkungen oder Nebenwirkungen für die Patienten, da der FICE-Modus per Knopfdruck am Endoskop eingeschaltet wird.
4. I-Scan mit High Definition-Koloskop (Gruppe F) Bei dieser Technik wird ein PENTAX EC3890Fi-Koloskop verwendet, das CE-zugelassen und im Handel erhältlich ist. Das Verfahren beinhaltet eine normale Weißlicht-Endoskopie während des Fortschreitens des Endoskops. Sobald der Blinddarm erreicht ist, wird der gesamte Eingriff im TE-Modus (Tissue Enhancement Mode) mit Oberflächenanreicherung auf Medium (Bereich niedrig-mittel-hoch) durchgeführt. Für die Patienten hat dies keinerlei Einfluss oder Nebenwirkungen, da der c-Modus per Knopfdruck am Scope eingeschaltet wird.

Es werden nur gezielte Biopsien von sichtbaren Schleimhautanomalien während der Chromo-Endoskopie, NBI, FICE oder I-Scan-Endoskopie entnommen. Dies steht im Einklang mit dem Standardvorgehen während der Chromo-Endoskopie-gesteuerten Screening-Koloskopie für Colitis ulcerosa. Die Einweg-Biopsiezangen sind im Handel erhältlich (Boston Scientific) und unterscheiden sich nicht von denen, die bei normalen endoskopischen Verfahren verwendet werden.

Leistungsberechnung

Eine Power-Analyse wurde durchgeführt, um eine statistische Signifikanz zwischen Gruppe A und B, Gruppe C und D und zwischen Gruppe E und F zu erkennen. In einer früheren Studie wurde Dysplasie dreimal häufiger mit CE im Vergleich zu Weißlicht-Endoskopie gefunden: 32/84 versus 10/81 Patienten. Dies wird eine Steigerung von etwa 10 auf 30 Prozent ergeben. Es wird erwartet, dass in beiden Studiengruppen der Prozentsatz an Dysplasien gleich ist.

Der Einschluss von 67 Patienten in jede Gruppe ermöglicht es, eine 20%ige Zunahme der Dysplasie von 10 auf 30% im Vergleich zur Weißlichtendoskopie mit einer Power von 80% (Beta-Fehler 0,2; Alpha-Fehler 0,05) zu erkennen. Wir gehen davon aus, insgesamt (67 x 6 =) 402 Patienten in die Studie aufzunehmen.

5.5 Kovariablen

Als Kovariablen werden mehrere Faktoren verwendet

• Alter
• Dauer der Krankheit
• Existenz von PSC

• Verwendung von Medikamenten

  • Mesalazin/Sulfazalazin
  • Thiopurine
  • Biologika