Zytokin-induzierte gedächtnisähnliche NK-Zellen bei Patienten mit akuter myeloischer Leukämie (AML) oder myelodysplastischem Syndrom (MDS)

Einschlusskriterien:

• Diagnosepflicht für Phase-I-Patienten:

  • Refraktäre AML ohne vollständige Remission (CR) nach Induktionstherapie (primäres Induktionsversagen) oder rezidivierende AML nach Erhalt einer CR.
  • ODER Hochrisiko-AML (nach ELN-Kriterien; siehe Anhang C) in vollständiger Remission (CR) und hat entweder eine hämatopoetische Stammzelltransplantation abgelehnt ODER ist derzeit nicht für eine hämatopoetische Stammzelltransplantation geeignet ODER für wen eine hämatopoetische Stammzelltransplantation für später reserviert ist Rückfall. Dies gilt auch für Patienten mit minimaler Resterkrankung, nachgewiesen durch Zytogenetik, molekulare Tests und/oder Durchflusszytometrie.
  • ODER Myelodysplastisches Syndrom (MDS) mit übermäßigen Blasten (> 5 %) und fortschreitender Erkrankung zu einem beliebigen Zeitpunkt nach Beginn der Behandlung mit DNA-Hypomethylatoren in den letzten 2 Jahren ODER Ausbleiben des vollständigen oder teilweisen Ansprechens oder der hämatologischen Verbesserung (siehe Abschnitt 12.4) nach at mindestens sechs Zyklen Azacytidin oder vier Zyklen Decitabin, die in den letzten 2 Jahren verabreicht wurden ODER Unverträglichkeit gegenüber Azacytidin oder Decitabin. MDS-Patienten mit isolierten 5q-Anomalien, die diese Kriterien nach einer Lenalidomid-Therapie und einer DNA-Hypomethylator-Therapie erfüllen, sind ebenfalls geeignet.

• Diagnosepflicht für Phase-II-Patienten:

  *Refraktäre AML ohne CR nach Induktionstherapie (primäres Induktionsversagen) oder rezidivierende AML nach Erhalt einer CR. Core Binding Factor (CBF)-mutiertes AML mit günstigem Risiko und akute Promyelozytenleukämie (APL) werden ausgeschlossen.

• Diagnoseanforderung für pädiatrische Kohortenpatienten:

  *Refraktäre AML ohne vollständige Remission (CR) nach Induktionstherapie (primäres Induktionsversagen) oder rezidivierende AML nach Erhalt einer CR.

• Altersvoraussetzung für Phase-I- und Phase-II-Patienten: Mindestens 18 Jahre alt.
• Altersvoraussetzung für die pädiatrische Kohorte: 2-17 Jahre.

• Verfügbarer HLA-haploidentischer Spender, der die folgenden Kriterien erfüllt:

  • Verwandter Spender (Elternteil, Geschwister, Nachkommen oder Nachkommen von Geschwistern)
  • Mindestens 18 Jahre alt
  • HLA-haploidentischer Spender/Empfänger-Übereinstimmung mindestens durch serologische Typisierung der Klasse I am A&B-Lokus.
  • Allgemein guter Gesundheitszustand und medizinisch in der Lage, die für die Gewinnung der NK-Zellen für diese Studie erforderliche Leukapherese zu tolerieren.
  • Negativ für Hepatitis, HTLV und HIV im Screening auf Spenderviren
  • Nicht schwanger
  • Freiwilliges schriftliches Einverständnis zur Teilnahme an dieser Studie
• Patienten mit bekannter ZNS-Beteiligung an AML sind teilnahmeberechtigt, sofern sie behandelt wurden und der Liquor mindestens 2 Wochen vor der Aufnahme in die Studie frei war. Die ZNS-Therapie (Chemotherapie oder Bestrahlung) sollte während der Studienbehandlung je nach medizinischer Indikation fortgesetzt werden.
• Leistungsstand Karnofsky/Lansky ≥ 50 %

• Angemessene Organfunktion wie unten definiert:

  • Gesamtbilirubin ≤ 2 mg/dL
  • AST(SGOT)/ALT(SGPT) ≤ 3,0 x IULN
  • Kreatinin innerhalb normaler institutioneller Grenzen ODER Kreatinin-Clearance ≥ 50 ml/min/1,73 m2 nach Cockcroft-Gault-Formel (Erwachsene) oder Schwartz-Formel (pädiatrische Kohorte)
  • Sauerstoffsättigung ≥90 % der Raumluft
  • Auswurffraktion ≥35%
• Kann von Kortikosteroiden und anderen immunsuppressiven Medikamenten ab Tag -3 und bis 30 Tage nach der Infusion der CIML-NK-Zellen abgesetzt werden. Die Anwendung von niedrig dosierten Kortikosteroiden ist jedoch zulässig, wenn dies medizinisch erforderlich ist. Die Anwendung von Kortikosteroiden auf niedrigem Niveau ist definiert als 10 mg oder weniger Prednison (oder Äquivalent für andere Steroide) pro Tag.
• Frauen im gebärfähigen Alter müssen innerhalb von 28 Tagen vor Studienregistrierung einen negativen Schwangerschaftstest haben. Weibliche und männliche Patienten (zusammen mit ihren Partnerinnen) müssen zustimmen, während der Teilnahme an der Studie und während des DLT-Evaluierungszeitraums zwei Formen akzeptabler Empfängnisverhütung, einschließlich einer Barrieremethode, anzuwenden.
• Fähigkeit, ein vom IRB genehmigtes schriftliches Einverständniserklärungsdokument (oder das eines gesetzlich bevollmächtigten Vertreters, falls zutreffend) zu verstehen und bereit zu sein, es zu unterzeichnen.

Ausschlusskriterien:

• Rückfall nach allogener Transplantation.
• Isoliertes extramedulläres Rezidiv (nur Phase II).
• Mehr als eine Salvage-Chemotherapie bei primärem Induktionsversagen oder AML-Rückfall nach CR1 (nur Phase II).
• Zirkulierende Blastenzahl ≥ 30.000/µL durch Morphologie oder Durchflusszytometrie (zytoreduktive Therapien einschließlich Leukapherese oder Hydroxyharnstoff sind erlaubt).
• Unkontrollierte bakterielle oder virale Infektionen oder bekannte HIV-, Hepatitis B- oder C-Infektion.
• Unkontrollierte Angina pectoris, schwere unkontrollierte ventrikuläre Arrhythmien oder EKG, die auf eine akute Ischämie oder Anomalien des aktiven Reizleitungssystems hindeuten.
• Neue fortschreitende Lungeninfiltrate bei Screening-Thorax-Röntgenaufnahmen oder Thorax-CT-Scans, die nicht mit Bronchoskopie untersucht wurden. Infiltrate, die einer Infektion zugeschrieben werden, müssen nach 1 Woche geeigneter Therapie (4 Wochen bei vermuteter oder nachgewiesener Pilzinfektion) stabil sein/sich verbessern.
• Bekannte Überempfindlichkeit gegen einen oder mehrere der Studienwirkstoffe.
• Erhalt von Prüfpräparaten innerhalb der 14 Tage vor der ersten Dosis von Fludarabin.
• Schwanger und/oder Stillzeit.