- ICH GCP
- Registro de ensayos clínicos de EE. UU.
- Ensayo clínico NCT01898793
Células NK similares a la memoria inducidas por citoquinas en pacientes con leucemia mieloide aguda (AML) o síndrome mielodisplásico (MDS)
Un estudio de fase 1/2 de células NK similares a la memoria inducidas por citoquinas en pacientes con AML o MDS
Este ensayo de fase I/2 estudia los efectos secundarios y la mejor dosis de células asesinas naturales activadas en el tratamiento de pacientes con leucemia mieloide aguda recidivante o refractaria y síndromes displásicos mieloides. Administrar quimioterapia antes de la infusión de células asesinas naturales de un donante ayuda a detener el crecimiento de las células cancerosas. También puede evitar que el sistema inmunitario del paciente rechace las células asesinas naturales del donante. Las células asesinas naturales modificadas pueden ayudar al cuerpo a generar una respuesta inmunitaria para destruir las células cancerosas. La aldesleucina (interleucina-2) puede estimular los glóbulos blancos (incluidas las células asesinas naturales) para destruir las células leucémicas.
En la parte pediátrica y de fase II del estudio, los investigadores tienen la intención de utilizar la dosis máxima de células NK CIML tolerada o probada (MT/TD) según lo determinado a partir de la parte de fase I de este estudio. La parte de la fase II del estudio también reemplaza IL-2 con ALT-803. La justificación de este cambio es apoyar las células NK derivadas del donante in vivo después de la transferencia adoptiva.
TENGA EN CUENTA: LA PARTE PEDIÁTRICA DEL ESTUDIO ESTÁ CERRADA A INSCRIPCIONES ADICIONALES.
Descripción general del estudio
Estado
Condiciones
Descripción detallada
Enmienda 16: en base a los datos que indican que ALT-803/IL-15 dan como resultado una mayor modulación de las células NK in vivo, los investigadores realizaron un avance en la cohorte con ALT-803 reemplazando a IL-2 a una dosis de 10 mcg/kg SQ administrado cada 5 días a partir de la fecha de la infusión de células NK. Los primeros dos pacientes tratados en la cohorte principal ALT-803 experimentaron un conjunto de síntomas consistentes con el síndrome de liberación de citocinas (SCR), que incluyen fiebre, marcadores elevados de inflamación entre los días 10 y 14 después de la infusión de células NK ML.
Con base en la evidencia de una mayor activación de las células T CD8, los datos in vitro que indican que ALT-803 promovió la expansión de las células T CD8 del receptor y la destrucción de las células NK ML del donante, y la falta de respuestas clínicas con ALT-803, el liderazgo en la cohorte fue se cerró y se tomó la decisión de volver al soporte de rhIL-2, imitando el soporte de citoquinas utilizado en la parte de la fase 2 del ensayo.
TENGA EN CUENTA: LA PARTE PEDIÁTRICA DEL ESTUDIO ESTÁ CERRADA A INSCRIPCIONES ADICIONALES.
Tipo de estudio
Inscripción (Actual)
Fase
- Fase 2
- Fase 1
Contactos y Ubicaciones
Ubicaciones de estudio
-
-
Missouri
-
Saint Louis, Missouri, Estados Unidos, 63110
- Washington University School of Medicine
-
-
Criterios de participación
Criterio de elegibilidad
Edades elegibles para estudiar
Acepta Voluntarios Saludables
Descripción
Criterios de inclusión:
Requisito de diagnóstico para pacientes en fase I:
- LMA refractaria sin remisión completa (RC) después de la terapia de inducción (fallo de inducción primaria) o LMA recidivante después de obtener una RC.
- O AML de alto riesgo (según los criterios de ELN; consulte el Apéndice C) en remisión completa (CR) y ha rechazado el trasplante de células madre hematopoyéticas O actualmente no es elegible para el trasplante de células madre hematopoyéticas O para quien el trasplante de células madre hematopoyéticas se reserva para más adelante recaída. Esto incluye a los pacientes con enfermedad residual mínima evidenciada por citogenética, pruebas moleculares y/o citometría de flujo.
- O Síndrome mielodisplásico (MDS) con exceso de blastos (>5 %) y enfermedad progresiva en cualquier momento después del inicio del tratamiento con hipometiladores de ADN durante los últimos 2 años, O Fracaso en lograr una respuesta completa o parcial o una mejoría hematológica (ver sección 12.4) después de al menos menos seis ciclos de azacitidina o cuatro ciclos de decitabina administrados durante los últimos 2 años, O intolerancia a azacitidina o decitabina. Los pacientes con SMD con anomalías 5q- aisladas que cumplen estos criterios después de la terapia con lenalidomida y la terapia con hipometiladores de ADN también son elegibles.
Requisito de diagnóstico para pacientes en fase II:
*LMA refractaria sin RC después de la terapia de inducción (fracaso de la inducción primaria) o LMA recidivante después de obtener una RC. Se excluirán la AML con mutación del factor de unión central (CBF) de riesgo favorable y la leucemia promielocítica aguda (APL).
Requisito de diagnóstico para pacientes de la cohorte pediátrica:
*AML refractaria sin remisión completa (RC) después de la terapia de inducción (falla de inducción primaria) o AML recidivante después de obtener una RC.
- Requisito de edad para pacientes en fase I y fase II: Al menos 18 años de edad.
- Requisito de edad para la cohorte pediátrica: 2-17 años de edad.
Donante HLA-haploidéntico disponible que cumpla con los siguientes criterios:
- Donante relacionado (padre, hermano, descendencia o descendencia de un hermano)
- Al menos 18 años de edad
- Coincidencia HLA-donante/receptor haploidéntico por tipificación serológica de al menos Clase I en el locus A&B.
- En general, se requiere buena salud y médicamente capaz de tolerar la leucaféresis para recolectar las células NK para este estudio.
- Negativo para hepatitis, HTLV y VIH en la prueba viral del donante
- No embarazada
- Consentimiento voluntario por escrito para participar en este estudio
- Los pacientes con compromiso conocido del SNC con AML son elegibles siempre que hayan sido tratados y el LCR esté limpio durante al menos 2 semanas antes de la inscripción en el estudio. La terapia del SNC (quimioterapia o radiación) debe continuar según lo indicado médicamente durante el tratamiento del estudio.
- Estado funcional de Karnofsky/Lansky ≥ 50 %
Función adecuada del órgano como se define a continuación:
- Bilirrubina total ≤ 2 mg/dL
- AST(SGOT)/ALT(SGPT) ≤ 3,0 x NIU
- Creatinina dentro de los límites institucionales normales O aclaramiento de creatinina ≥ 50 ml/min/1,73 m2 por fórmula de Cockcroft-Gault (adultos) o fórmula de Schwartz (cohorte pediátrica)
- Saturación de oxígeno ≥90% en aire ambiente
- Fracción de eyección ≥35%
- Capaz de estar sin corticosteroides y cualquier otro medicamento inmunosupresor a partir del Día -3 y continuando hasta 30 días después de la infusión de las células NK CIML. Sin embargo, se permite el uso de corticosteroides de bajo nivel si se considera médicamente necesario. El uso de corticosteroides de bajo nivel se define como 10 mg o menos de prednisona (o equivalente para otros esteroides) por día.
- Las mujeres en edad fértil deben tener una prueba de embarazo negativa dentro de los 28 días anteriores al registro en el estudio. Los pacientes masculinos y femeninos (junto con sus parejas femeninas) deben aceptar usar dos formas de anticoncepción aceptables, incluido un método de barrera, durante la participación en el estudio y durante todo el período de evaluación de DLT.
- Capacidad para comprender y voluntad para firmar un documento de consentimiento informado por escrito aprobado por el IRB (o el del representante legalmente autorizado, si corresponde).
Criterio de exclusión:
- Recidivante tras trasplante alogénico.
- Recaída extramedular aislada (solo fase II).
- Más de un ciclo de quimioterapia de rescate para el fracaso de la inducción primaria o la LMA recidivante después de CR1 (solo fase II).
- Recuento de blastos circulantes ≥30 000/µL por morfología o citometría de flujo (se permiten las terapias citorreductoras, incluidas la leucoaféresis o la hidroxiurea).
- Infecciones bacterianas o virales no controladas, o infección conocida por VIH, hepatitis B o C.
- Angina no controlada, arritmias ventriculares graves no controladas o electrocardiograma sugestivo de isquemia aguda o anomalías activas del sistema de conducción.
- Nuevos infiltrados pulmonares progresivos en la radiografía de tórax o en la tomografía computarizada de tórax que no hayan sido evaluados con broncoscopia. Los infiltrados atribuidos a la infección deben ser estables/mejorar después de 1 semana de tratamiento adecuado (4 semanas para infecciones fúngicas presuntas o comprobadas).
- Hipersensibilidad conocida a uno o más de los agentes del estudio.
- Recibió cualquier fármaco en investigación dentro de los 14 días anteriores a la primera dosis de fludarabina.
- Embarazada y/o en periodo de lactancia.
Plan de estudios
¿Cómo está diseñado el estudio?
Detalles de diseño
- Propósito principal: Tratamiento
- Asignación: No aleatorizado
- Modelo Intervencionista: Asignación Secuencial
- Enmascaramiento: Ninguno (etiqueta abierta)
Armas e Intervenciones
Grupo de participantes/brazo |
Intervención / Tratamiento |
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Experimental: Cohorte inicial y fase II (ALT-803): Máximo de células NK/número kg
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Otros nombres:
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-Detección, Día 0 antes de la infusión de CIML NK, Día 1, Día 3, Día 7, Día 8, Día 10, Día 14, Día 21, Día 28, Día 42, Día 60, Día 100, 6 meses, 9 meses, 12 meses, y en la recaída de la enfermedad
-Detección, Día 8, Día 14, Día 28, Entre el Día 42 y el 60, Día 100, en caso de recaída de la enfermedad
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Experimental: Cohorte pediátrica: Número máximo de células NK/kg
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Otros nombres:
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-Detección, Día 0 antes de la infusión de CIML NK, Día 1, Día 3, Día 7, Día 8, Día 10, Día 14, Día 21, Día 28, Día 42, Día 60, Día 100, 6 meses, 9 meses, 12 meses, y en la recaída de la enfermedad
-Detección, Día 8, Día 14, Día 28, Entre el Día 42 y el 60, Día 100, en caso de recaída de la enfermedad
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Experimental: Fase II (IL-2): Número máximo de células NK/kg
El receptor comenzará un régimen preparatorio de eliminación de linfocitos de fludarabina y ciclofosfamida el día -6.
El donante haploidéntico identificado por compatibilidad HLA de los miembros de la familia inmediata se someterá a una leucaféresis de gran volumen no movilizado (20 l) el día -1, y el producto de células NK se infundirá al receptor el día 0. La IL-2 subcutánea comienza aproximadamente de 2 a 4 horas después de la infusión y continúa cada dos días hasta el día 12 para un total de 7 dosis.
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Otros nombres:
Otros nombres:
Otros nombres:
Otros nombres:
-Detección, Día 0 antes de la infusión de CIML NK, Día 1, Día 3, Día 7, Día 8, Día 10, Día 14, Día 21, Día 28, Día 42, Día 60, Día 100, 6 meses, 9 meses, 12 meses, y en la recaída de la enfermedad
-Detección, Día 8, Día 14, Día 28, Entre el Día 42 y el 60, Día 100, en caso de recaída de la enfermedad
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Experimental: Fase I Nivel de dosis 1: 0,5 x 10^6/kg de células NK CIML
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Otros nombres:
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-Detección, Día 0 antes de la infusión de CIML NK, Día 1, Día 3, Día 7, Día 8, Día 10, Día 14, Día 21, Día 28, Día 42, Día 60, Día 100, 6 meses, 9 meses, 12 meses, y en la recaída de la enfermedad
-Detección, Día 8, Día 14, Día 28, Entre el Día 42 y el 60, Día 100, en caso de recaída de la enfermedad
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Experimental: Fase I Nivel de dosis 2: 1,0 x 10^6/kg de células NK CIML
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Otros nombres:
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-Detección, Día 0 antes de la infusión de CIML NK, Día 1, Día 3, Día 7, Día 8, Día 10, Día 14, Día 21, Día 28, Día 42, Día 60, Día 100, 6 meses, 9 meses, 12 meses, y en la recaída de la enfermedad
-Detección, Día 8, Día 14, Día 28, Entre el Día 42 y el 60, Día 100, en caso de recaída de la enfermedad
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Experimental: Fase I Nivel de dosis 3: Células NK máximas/número kg
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Otros nombres:
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Otros nombres:
-Detección, Día 0 antes de la infusión de CIML NK, Día 1, Día 3, Día 7, Día 8, Día 10, Día 14, Día 21, Día 28, Día 42, Día 60, Día 100, 6 meses, 9 meses, 12 meses, y en la recaída de la enfermedad
-Detección, Día 8, Día 14, Día 28, Entre el Día 42 y el 60, Día 100, en caso de recaída de la enfermedad
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Sin intervención: Donantes
-El donante haploidéntico identificado mediante compatibilidad HLA de los familiares inmediatos (padres, hermanos e hijos) se someterá a leucaféresis no movilizada el día -1.
Las células mononucleares de sangre periférica (PBMC) se recolectarán utilizando técnicas de recolección estándar.
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¿Qué mide el estudio?
Medidas de resultado primarias
Medida de resultado |
Medida Descripción |
Periodo de tiempo |
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Dosis máxima tolerada o probada (MT/TD) de células CIML-NK (Fase I)
Periodo de tiempo: 35 dias
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Definido como el nivel de dosis inmediatamente por debajo del nivel de dosis en el que 2 pacientes de una cohorte (de 2 a 6 pacientes) experimentan toxicidad limitante de la dosis (DLT) o la dosis máxima si menos de o igual a 1 paciente sufre una DLT al máximo. dosis.
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35 dias
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Tasa de remisión completa (CR/CRi) en participantes con leucemia mieloide aguda en recaída o refractaria después de la terapia CIML NK (fase II)
Periodo de tiempo: Hasta 3 años
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Hasta 3 años
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Seguridad de las células NK CIML medida por el número de participantes con eventos adversos relacionados con el tratamiento (cohorte pediátrica)
Periodo de tiempo: Hasta el día 100
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Hasta el día 100
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Medidas de resultado secundarias
Medida de resultado |
Medida Descripción |
Periodo de tiempo |
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Respuesta evaluada según los criterios del IWG (Fase 1, Fase II y pediátrica)
Periodo de tiempo: 35 dias
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35 dias
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Duración de la remisión (DOR) (Fase I, Fase II y pediátrica)
Periodo de tiempo: Hasta 3 años
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DOR se define solo para pacientes que logran una remisión completa (RC), una remisión completa con recuperación incompleta del recuento sanguíneo (CRi), una respuesta medular completa (mCR) o una remisión parcial (PR), y se mide desde la primera fecha en que se alcanza la RC. o PR hasta la fecha de progresión de la enfermedad o muerte.
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Hasta 3 años
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Tiempo hasta la progresión (fase I, fase II y pediátrica)
Periodo de tiempo: Hasta 3 años
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TTP se define como el tiempo desde la fecha de la primera dosis de fludarabina hasta la evidencia de progresión de la enfermedad.
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Hasta 3 años
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Supervivencia libre de enfermedad (SSE) (Fase I, Fase II y pediátrica)
Periodo de tiempo: Hasta 3 años
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La SSE se define como el tiempo desde el día en que se documenta la RC, mCR o CRi hasta la progresión de la enfermedad o la muerte.
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Hasta 3 años
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Supervivencia general (SG) (Fase I, Fase II y pediátrica)
Periodo de tiempo: Hasta 3 años
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La SG se define desde la fecha de la primera dosis de fludarabina en este estudio hasta la muerte.
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Hasta 3 años
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Toxicidad medida por el número de participantes con eventos adversos relacionados con el tratamiento (Fase I y Fase II)
Periodo de tiempo: Hasta el día 100
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Hasta el día 100
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Colaboradores e Investigadores
Patrocinador
Colaboradores
Investigadores
- Investigador principal: Amanda Cashen, M.D., Washington University School of Medicine
Publicaciones y enlaces útiles
Publicaciones Generales
- Cooper MA, Elliott JM, Keyel PA, Yang L, Carrero JA, Yokoyama WM. Cytokine-induced memory-like natural killer cells. Proc Natl Acad Sci U S A. 2009 Feb 10;106(6):1915-9. doi: 10.1073/pnas.0813192106. Epub 2009 Jan 30.
- Romee R, Schneider SE, Leong JW, Chase JM, Keppel CR, Sullivan RP, Cooper MA, Fehniger TA. Cytokine activation induces human memory-like NK cells. Blood. 2012 Dec 6;120(24):4751-60. doi: 10.1182/blood-2012-04-419283. Epub 2012 Sep 14.
- Ni J, Miller M, Stojanovic A, Garbi N, Cerwenka A. Sustained effector function of IL-12/15/18-preactivated NK cells against established tumors. J Exp Med. 2012 Dec 17;209(13):2351-65. doi: 10.1084/jem.20120944. Epub 2012 Dec 3.
- Berrien-Elliott MM, Becker-Hapak M, Cashen AF, Jacobs M, Wong P, Foster M, McClain E, Desai S, Pence P, Cooley S, Brunstein C, Gao F, Abboud CN, Uy GL, Westervelt P, Jacoby MA, Pusic I, Stockerl-Goldstein KE, Schroeder MA, DiPersio JF, Soon-Shiong P, Miller JS, Fehniger TA. Systemic IL-15 promotes allogeneic cell rejection in patients treated with natural killer cell adoptive therapy. Blood. 2022 Feb 24;139(8):1177-1183. doi: 10.1182/blood.2021011532.
Fechas de registro del estudio
Fechas importantes del estudio
Inicio del estudio (Actual)
Finalización primaria (Actual)
Finalización del estudio (Actual)
Fechas de registro del estudio
Enviado por primera vez
Primero enviado que cumplió con los criterios de control de calidad
Publicado por primera vez (Estimado)
Actualizaciones de registros de estudio
Última actualización publicada (Estimado)
Última actualización enviada que cumplió con los criterios de control de calidad
Última verificación
Más información
Términos relacionados con este estudio
Términos MeSH relevantes adicionales
- Neoplasias por tipo histológico
- Neoplasias
- Leucemia
- Leucemia Mieloide
- Leucemia Mieloide Aguda
- Efectos fisiológicos de las drogas
- Mecanismos moleculares de acción farmacológica
- Agentes antiinfecciosos
- Agentes del sistema nervioso periférico
- Agentes Antivirales
- Agentes Anti-VIH
- Agentes antirretrovirales
- Analgésicos
- Agentes del sistema sensorial
- Analgésicos no narcóticos
- Agentes antirreumáticos
- Antimetabolitos, Antineoplásicos
- Antimetabolitos
- Agentes antineoplásicos
- Agentes inmunosupresores
- Factores inmunológicos
- Agentes antineoplásicos, alquilantes
- Agentes alquilantes
- Agonistas mieloablativos
- Aldesleukin
- Ciclofosfamida
- Fludarabina
- Fosfato de fludarabina
- Interleucina-2
Otros números de identificación del estudio
- 201401085
- 5F32CA200253-02 (Subvención/contrato del NIH de EE. UU.)
Plan de datos de participantes individuales (IPD)
¿Planea compartir datos de participantes individuales (IPD)?
Información sobre medicamentos y dispositivos, documentos del estudio
Estudia un producto farmacéutico regulado por la FDA de EE. UU.
Estudia un producto de dispositivo regulado por la FDA de EE. UU.
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