Cellules NK de type mémoire induites par les cytokines chez les patients atteints de leucémie myéloïde aiguë (LMA) ou de syndrome myélodysplasique (SMD)
20 décembre 2023 mis à jour par: Washington University School of Medicine
Une étude de phase 1/2 sur les cellules NK de type mémoire induites par les cytokines chez des patients atteints de LAM ou de SMD
Cet essai de phase I/2 étudie les effets secondaires et la meilleure dose de cellules tueuses naturelles activées dans le traitement de patients atteints de leucémie myéloïde aiguë récidivante ou réfractaire et de syndromes dysplasiques myéloïdes. Donner une chimiothérapie avant une perfusion de cellules tueuses naturelles d'un donneur aide à arrêter la croissance des cellules cancéreuses. Cela peut également empêcher le système immunitaire du patient de rejeter les cellules tueuses naturelles du donneur. Les cellules tueuses naturelles modifiées peuvent aider le corps à développer une réponse immunitaire pour tuer les cellules cancéreuses. L'aldesleukine (interleukine-2) peut stimuler les globules blancs (y compris les cellules tueuses naturelles) pour tuer les cellules leucémiques.
Dans la phase II et la partie pédiatrique de l'étude, les investigateurs ont l'intention d'utiliser la dose de cellules NK CIML maximale tolérée ou testée (MT/TD) telle que déterminée à partir de la phase I de cette étude. La phase II de l'étude remplace également l'IL-2 par l'ALT-803. La justification de ce changement est de soutenir les cellules NK dérivées du donneur in vivo après le transfert adoptif.
VEUILLEZ NOTER : LA PARTIE PÉDIATRIQUE DE L'ÉTUDE EST FERMÉE À D'AUTRES INSCRIPTIONS.
Aperçu de l'étude
Statut
Résilié
Les conditions
Intervention / Traitement
Description détaillée
Amendement 16 : sur la base des données indiquant que l'ALT-803/IL-15 entraînent une plus grande modulation des cellules NK in vivo, les chercheurs ont effectué une étude de cohorte avec l'ALT-803 remplaçant l'IL-2 à une dose de 10 mcg/kg SQ administré tous les 5 jours à compter de la date de perfusion des cellules NK. Les deux premiers patients traités dans la cohorte ALT-803 principale ont présenté un ensemble de symptômes compatibles avec le syndrome de libération de cytokines (SRC), notamment des fièvres, des marqueurs élevés d'inflammation entre les jours 10 et 14 après la perfusion de cellules ML NK.
Sur la base des preuves d'une activation accrue des lymphocytes T CD8, des données in vitro indiquant que l'ALT-803 a favorisé l'expansion des lymphocytes T CD8 du receveur et la destruction des cellules ML NK du donneur, et l'absence de réponses cliniques à l'aide de l'ALT-803, la tête de la cohorte était fermé, et une décision a été prise de revenir au support de rhIL-2, imitant le support de cytokines utilisé dans la phase 2 de l'essai.
VEUILLEZ NOTER : LA PARTIE PÉDIATRIQUE DE L'ÉTUDE EST FERMÉE À D'AUTRES INSCRIPTIONS.
Type d'étude
Interventionnel
Inscription (Réel)
89
Phase
- Phase 2
- La phase 1
Contacts et emplacements
Cette section fournit les coordonnées de ceux qui mènent l'étude et des informations sur le lieu où cette étude est menée.
Lieux d'étude
-
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Missouri
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Saint Louis, Missouri, États-Unis, 63110
- Washington University School of Medicine
-
-
Critères de participation
Les chercheurs recherchent des personnes qui correspondent à une certaine description, appelée critères d'éligibilité. Certains exemples de ces critères sont l'état de santé général d'une personne ou des traitements antérieurs.
Critère d'éligibilité
Âges éligibles pour étudier
2 ans et plus (Enfant, Adulte, Adulte plus âgé)
Accepte les volontaires sains
Non
La description
Critère d'intégration:
Exigence diagnostique pour les patients en phase I :
- LAM réfractaire sans rémission complète (RC) après traitement d'induction (échec de l'induction primaire) ou LAM en rechute après obtention d'une RC.
- OU AML à haut risque (selon les critères de l'ELN ; voir l'annexe C) en rémission complète (RC) et a soit refusé la greffe de cellules souches hématopoïétiques OU n'est actuellement pas éligible à la greffe de cellules souches hématopoïétiques OU pour qui la greffe de cellules souches hématopoïétiques est réservée pour plus tard rechute. Cela inclut les patients présentant une maladie résiduelle minimale mise en évidence par la cytogénétique, les tests moléculaires et/ou la cytométrie en flux.
- OU Syndrome myélodysplasique (SMD) avec excès de blastes (> 5 %) et progression de la maladie à tout moment après le début du traitement par hypométhylation de l'ADN au cours des 2 dernières années, OU échec à obtenir une réponse complète ou partielle ou une amélioration hématologique (voir rubrique 12.4) après à au moins 6 cycles d'azacytidine ou 4 cycles de décitabine administrés au cours des 2 dernières années, OU intolérance à l'azacytidine ou à la décitabine. Les patients atteints de SMD présentant des anomalies 5q isolées qui répondent à ces critères après un traitement par le lénalidomide et un traitement par hypométhylateur d'ADN sont également éligibles.
Exigence diagnostique pour les patients en phase II :
*LAM réfractaire sans RC après traitement d'induction (échec de l'induction primaire) ou LAM en rechute après obtention d'une RC. La LAM et la leucémie aiguë promyélocytaire (LAP) avec mutation du facteur de liaison central (CBF) à risque favorable seront exclues.
Exigence de diagnostic pour les patients pédiatriques de la cohorte :
*LAM réfractaire sans rémission complète (RC) après traitement d'induction (échec de l'induction primaire) ou LAM en rechute après obtention d'une RC.
- Âge requis pour les patients de phase I et de phase II : Au moins 18 ans.
- Âge requis pour la cohorte pédiatrique : 2 à 17 ans.
Donneur HLA-haploidentique disponible répondant aux critères suivants :
- Donneur apparenté (parent, frère ou sœur, progéniture ou progéniture d'un frère ou d'une sœur)
- Au moins 18 ans
- Appariement donneur/receveur HLA-haploidentique par au moins un typage sérologique de classe I au locus A&B.
- En bonne santé générale et médicalement capable de tolérer la leucaphérèse nécessaire à la récolte des cellules NK pour cette étude.
- Négatif pour l'hépatite, le HTLV et le VIH sur le dépistage viral du donneur
- Pas enceinte
- Consentement écrit volontaire pour participer à cette étude
- Les patients présentant une implication connue du SNC dans la LAM sont éligibles à condition qu'ils aient été traités et que le LCR soit clair pendant au moins 2 semaines avant l'inscription à l'étude. La thérapie du SNC (chimiothérapie ou radiothérapie) doit se poursuivre comme médicalement indiqué pendant le traitement à l'étude.
- Statut de performance de Karnofsky/Lansky ≥ 50 %
Fonction organique adéquate telle que définie ci-dessous :
- Bilirubine totale ≤ 2 mg/dL
- AST(SGOT)/ALT(SGPT) ≤ 3,0 x IULN
- Créatinine dans les limites institutionnelles normales OU clairance de la créatinine ≥ 50 mL/min/1,73 m2 selon la formule de Cockcroft-Gault (adultes) ou la formule de Schwartz (cohorte pédiatrique)
- Saturation en oxygène ≥90% sur l'air ambiant
- Fraction d'éjection ≥35%
- Capable d'arrêter les corticostéroïdes et tout autre médicament immunosuppresseur à partir du jour -3 et jusqu'à 30 jours après la perfusion des cellules CIML NK. Cependant, l'utilisation de corticostéroïdes de faible niveau est autorisée si elle est jugée médicalement nécessaire. L'utilisation de corticostéroïdes de faible niveau est définie comme 10 mg ou moins de prednisone (ou l'équivalent pour d'autres stéroïdes) par jour.
- Les femmes en âge de procréer doivent avoir un test de grossesse négatif dans les 28 jours précédant l'inscription à l'étude. Les patients féminins et masculins (ainsi que leurs partenaires féminines) doivent accepter d'utiliser deux formes de contraception acceptables, y compris une méthode de barrière, pendant la participation à l'étude et tout au long de la période d'évaluation DLT.
- Capacité à comprendre et volonté de signer un document de consentement éclairé écrit approuvé par la CISR (ou celui d'un représentant légalement autorisé, le cas échéant).
Critère d'exclusion:
- Rechute après transplantation allogénique.
- Rechute extramédullaire isolée (phase II uniquement).
- Plus d'un cycle de chimiothérapie de rattrapage pour échec d'induction primaire ou récidive de LAM après RC1 (phase II uniquement).
- Nombre de blastes circulants ≥ 30 000/µL par morphologie ou cytométrie en flux (les thérapies cytoréductrices, y compris la leucaphérèse ou l'hydroxyurée, sont autorisées).
- Infections bactériennes ou virales non contrôlées, ou infection connue par le VIH, l'hépatite B ou C.
- Angine de poitrine non contrôlée, arythmies ventriculaires graves non contrôlées ou ECG suggérant une ischémie aiguë ou des anomalies actives du système de conduction.
- Nouveaux infiltrats pulmonaires progressifs sur la radiographie thoracique de dépistage ou le scanner thoracique qui n'ont pas été évalués par bronchoscopie. Les infiltrats attribués à une infection doivent être stables/s'améliorer après 1 semaine de traitement approprié (4 semaines pour les infections fongiques présumées ou avérées).
- Hypersensibilité connue à un ou plusieurs des agents de l'étude.
- A reçu des médicaments expérimentaux dans les 14 jours précédant la première dose de fludarabine.
- Enceinte et/ou allaitante.
Plan d'étude
Cette section fournit des détails sur le plan d'étude, y compris la façon dont l'étude est conçue et ce que l'étude mesure.
Comment l'étude est-elle conçue ?
Détails de conception
- Objectif principal: Traitement
- Répartition: Non randomisé
- Modèle interventionnel: Affectation séquentielle
- Masquage: Aucun (étiquette ouverte)
Armes et Interventions
Groupe de participants / Bras |
Intervention / Traitement |
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Expérimental: Cohorte initiale et phase II (ALT-803) Cellules NK maximales/nombre kg
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Autres noms:
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-Dépistage, Jour 0 avant la perfusion de CIML NK, Jour 1, Jour 3, Jour 7, Jour 8, Jour 10, Jour 14, Jour 21, Jour 28, Jour 42, Jour 60, Jour 100, 6 mois, 9 mois, 12 mois, et à la rechute de la maladie
-Dépistage, Jour 8, Jour 14, Jour 28, Entre Jour 42 et 60, Jour 100, à la rechute de la maladie
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Expérimental: Cohorte pédiatrique : Cellules NK maximales/nombre kg
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Autres noms:
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-Dépistage, Jour 0 avant la perfusion de CIML NK, Jour 1, Jour 3, Jour 7, Jour 8, Jour 10, Jour 14, Jour 21, Jour 28, Jour 42, Jour 60, Jour 100, 6 mois, 9 mois, 12 mois, et à la rechute de la maladie
-Dépistage, Jour 8, Jour 14, Jour 28, Entre Jour 42 et 60, Jour 100, à la rechute de la maladie
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Expérimental: Phase II (IL-2) : cellule NK maximale/nombre kg
Le receveur commencera un régime préparatif lymphodéplétif de fludarabine et de cyclophosphamide le jour -6.
Le donneur haploidentique identifié par appariement HLA des membres de la famille immédiate subira une leucaphérèse non mobilisée à grand volume (20-L) au jour -1, et le produit de cellules NK sera perfusé au receveur au jour 0. L'IL-2 sous-cutanée sera commencer environ 2 à 4 heures après la perfusion et se poursuivre tous les deux jours jusqu'au jour 12 pour un total de 7 doses.
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Autres noms:
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-Dépistage, Jour 0 avant la perfusion de CIML NK, Jour 1, Jour 3, Jour 7, Jour 8, Jour 10, Jour 14, Jour 21, Jour 28, Jour 42, Jour 60, Jour 100, 6 mois, 9 mois, 12 mois, et à la rechute de la maladie
-Dépistage, Jour 8, Jour 14, Jour 28, Entre Jour 42 et 60, Jour 100, à la rechute de la maladie
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Expérimental: Phase I Dose Niveau 1 : 0,5 x 10^6/kg de cellules CIML NK
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Autres noms:
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-Dépistage, Jour 0 avant la perfusion de CIML NK, Jour 1, Jour 3, Jour 7, Jour 8, Jour 10, Jour 14, Jour 21, Jour 28, Jour 42, Jour 60, Jour 100, 6 mois, 9 mois, 12 mois, et à la rechute de la maladie
-Dépistage, Jour 8, Jour 14, Jour 28, Entre Jour 42 et 60, Jour 100, à la rechute de la maladie
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Expérimental: Phase I Dose Niveau 2 : 1,0 x 10^6/kg de cellules CIML NK
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Autres noms:
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-Dépistage, Jour 0 avant la perfusion de CIML NK, Jour 1, Jour 3, Jour 7, Jour 8, Jour 10, Jour 14, Jour 21, Jour 28, Jour 42, Jour 60, Jour 100, 6 mois, 9 mois, 12 mois, et à la rechute de la maladie
-Dépistage, Jour 8, Jour 14, Jour 28, Entre Jour 42 et 60, Jour 100, à la rechute de la maladie
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Expérimental: Phase I Dose Niveau 3 : Cellules NK maximales/nombre kg
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Autres noms:
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Autres noms:
Autres noms:
-Dépistage, Jour 0 avant la perfusion de CIML NK, Jour 1, Jour 3, Jour 7, Jour 8, Jour 10, Jour 14, Jour 21, Jour 28, Jour 42, Jour 60, Jour 100, 6 mois, 9 mois, 12 mois, et à la rechute de la maladie
-Dépistage, Jour 8, Jour 14, Jour 28, Entre Jour 42 et 60, Jour 100, à la rechute de la maladie
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Aucune intervention: Donateurs
-Le donneur haploidentique identifié par correspondance HLA des membres de la famille immédiate (parents, frères et sœurs et enfants) subira une leucaphérèse non mobilisée le jour -1.
Les cellules mononucléées du sang périphérique (PBMC) seront collectées à l'aide de techniques de collecte standard.
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Que mesure l'étude ?
Principaux critères de jugement
Mesure des résultats |
Description de la mesure |
Délai |
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Dose maximale tolérée ou testée (MT/TD) de cellules CIML-NK (Phase I)
Délai: 35 jours
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Défini comme le niveau de dose immédiatement inférieur au niveau de dose auquel 2 patients d'une cohorte (de 2 à 6 patients) présentent une toxicité limitant la dose (DLT) ou la dose maximale si moins ou égale à 1 patient souffre d'une DLT au maximum dose.
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35 jours
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Taux de rémission complète (CR/CRi) chez les participants atteints de LAM en rechute ou réfractaire après un traitement CIML NK (Phase II)
Délai: Jusqu'à 3 ans
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Jusqu'à 3 ans
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Sécurité des cellules CIML NK telle que mesurée par le nombre de participants présentant des événements indésirables liés au traitement (cohorte pédiatrique)
Délai: Jusqu'au jour 100
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Jusqu'au jour 100
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Mesures de résultats secondaires
Mesure des résultats |
Description de la mesure |
Délai |
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Réponse évaluée selon les critères de l'IWG (phase 1, phase II et pédiatrique)
Délai: 35 jours
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35 jours
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Durée de la rémission (DOR) (Phase I, Phase II et Pédiatrique)
Délai: Jusqu'à 3 ans
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La DOR est définie uniquement pour les patients qui obtiennent une rémission complète (RC), une rémission complète avec récupération incomplète de la formule sanguine (CRi), une réponse complète de la moelle osseuse (mCR) ou une rémission partielle (PR), et est mesurée à partir de la première date d'obtention de la RC. ou PR jusqu'à la date de progression de la maladie ou de décès.
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Jusqu'à 3 ans
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Délai de progression (phase I, phase II et pédiatrique)
Délai: Jusqu'à 3 ans
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Le TTP est défini comme le temps écoulé entre la date de la première dose de fludarabine et le signe d'une progression de la maladie.
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Jusqu'à 3 ans
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Survie sans maladie (DFS) (phase I, phase II et pédiatrique)
Délai: Jusqu'à 3 ans
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La DFS est définie comme le temps écoulé entre le jour où la CR, la mCR ou la CRi est documentée jusqu'à la progression de la maladie ou le décès.
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Jusqu'à 3 ans
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Survie globale (SG) (phase I, phase II et pédiatrique)
Délai: Jusqu'à 3 ans
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La SG est définie à partir de la date de la première dose de fludarabine dans cette étude jusqu'au décès.
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Jusqu'à 3 ans
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Toxicité telle que mesurée par le nombre de participants présentant des événements indésirables liés au traitement (phase I et phase II)
Délai: Jusqu'au jour 100
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Jusqu'au jour 100
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Collaborateurs et enquêteurs
C'est ici que vous trouverez les personnes et les organisations impliquées dans cette étude.
Parrainer
Collaborateurs
Les enquêteurs
- Chercheur principal: Amanda Cashen, M.D., Washington University School of Medicine
Publications et liens utiles
La personne responsable de la saisie des informations sur l'étude fournit volontairement ces publications. Il peut s'agir de tout ce qui concerne l'étude.
Publications générales
- Cooper MA, Elliott JM, Keyel PA, Yang L, Carrero JA, Yokoyama WM. Cytokine-induced memory-like natural killer cells. Proc Natl Acad Sci U S A. 2009 Feb 10;106(6):1915-9. doi: 10.1073/pnas.0813192106. Epub 2009 Jan 30.
- Romee R, Schneider SE, Leong JW, Chase JM, Keppel CR, Sullivan RP, Cooper MA, Fehniger TA. Cytokine activation induces human memory-like NK cells. Blood. 2012 Dec 6;120(24):4751-60. doi: 10.1182/blood-2012-04-419283. Epub 2012 Sep 14.
- Ni J, Miller M, Stojanovic A, Garbi N, Cerwenka A. Sustained effector function of IL-12/15/18-preactivated NK cells against established tumors. J Exp Med. 2012 Dec 17;209(13):2351-65. doi: 10.1084/jem.20120944. Epub 2012 Dec 3.
- Berrien-Elliott MM, Becker-Hapak M, Cashen AF, Jacobs M, Wong P, Foster M, McClain E, Desai S, Pence P, Cooley S, Brunstein C, Gao F, Abboud CN, Uy GL, Westervelt P, Jacoby MA, Pusic I, Stockerl-Goldstein KE, Schroeder MA, DiPersio JF, Soon-Shiong P, Miller JS, Fehniger TA. Systemic IL-15 promotes allogeneic cell rejection in patients treated with natural killer cell adoptive therapy. Blood. 2022 Feb 24;139(8):1177-1183. doi: 10.1182/blood.2021011532.
Dates d'enregistrement des études
Ces dates suivent la progression des dossiers d'étude et des soumissions de résultats sommaires à ClinicalTrials.gov. Les dossiers d'étude et les résultats rapportés sont examinés par la Bibliothèque nationale de médecine (NLM) pour s'assurer qu'ils répondent à des normes de contrôle de qualité spécifiques avant d'être publiés sur le site Web public.
Dates principales de l'étude
Début de l'étude (Réel)
11 août 2014
Achèvement primaire (Réel)
28 décembre 2021
Achèvement de l'étude (Réel)
4 avril 2022
Dates d'inscription aux études
Première soumission
9 juillet 2013
Première soumission répondant aux critères de contrôle qualité
9 juillet 2013
Première publication (Estimé)
12 juillet 2013
Mises à jour des dossiers d'étude
Dernière mise à jour publiée (Estimé)
17 janvier 2024
Dernière mise à jour soumise répondant aux critères de contrôle qualité
20 décembre 2023
Dernière vérification
1 décembre 2023
Plus d'information
Termes liés à cette étude
Termes MeSH pertinents supplémentaires
- Tumeurs par type histologique
- Tumeurs
- Leucémie
- Leucémie myéloïde
- Leucémie, myéloïde, aiguë
- Effets physiologiques des médicaments
- Mécanismes moléculaires de l'action pharmacologique
- Agents anti-infectieux
- Agents du système nerveux périphérique
- Agents antiviraux
- Agents anti-VIH
- Agents antirétroviraux
- Analgésiques
- Agents du système sensoriel
- Analgésiques, non narcotiques
- Agents antirhumatismaux
- Antimétabolites, Antinéoplasique
- Antimétabolites
- Agents antinéoplasiques
- Agents immunosuppresseurs
- Facteurs immunologiques
- Agents antinéoplasiques, alkylants
- Agents d'alkylation
- Agonistes myéloablatifs
- Aldesleukine
- Cyclophosphamide
- Fludarabine
- Phosphate de fludarabine
- Interleukine-2
Autres numéros d'identification d'étude
- 201401085
- 5F32CA200253-02 (Subvention/contrat des NIH des États-Unis)
Plan pour les données individuelles des participants (IPD)
Prévoyez-vous de partager les données individuelles des participants (DPI) ?
NON
Informations sur les médicaments et les dispositifs, documents d'étude
Étudie un produit pharmaceutique réglementé par la FDA américaine
Oui
Étudie un produit d'appareil réglementé par la FDA américaine
Non
Ces informations ont été extraites directement du site Web clinicaltrials.gov sans aucune modification. Si vous avez des demandes de modification, de suppression ou de mise à jour des détails de votre étude, veuillez contacter register@clinicaltrials.gov. Dès qu'un changement est mis en œuvre sur clinicaltrials.gov, il sera également mis à jour automatiquement sur notre site Web .
Essais cliniques sur Leucémie, myéloïde, aiguë
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