Cytokin-inducerede hukommelseslignende NK-celler hos patienter med akut myeloid leukæmi (AML) eller myelodysplastisk syndrom (MDS)

Inklusionskriterier:

• Diagnosekrav for fase I patienter:

  • Refraktær AML uden fuldstændig remission (CR) efter induktionsterapi (primær induktionssvigt) eller recidiverende AML efter opnåelse af en CR.
  • ELLER Højrisiko-AML (efter ELN-kriterier; Se bilag C) i fuldstændig remission (CR) og har enten nægtet hæmatopoietisk stamcelletransplantation ELLER er i øjeblikket ikke berettiget til hæmatopoietisk stamcelletransplantation ELLER for hvem hæmatopoietisk stamcelletransplantation er reserveret til senere tilbagefald. Dette omfatter patienter med minimal resterende sygdom påvist af cytogenetik, molekylær testning og/eller flowcytometri.
  • ELLER Myelodysplastisk syndrom (MDS) med overskydende blaster (>5%) og progressiv sygdom på et hvilket som helst tidspunkt efter påbegyndelse af DNA-hypomethylatorbehandling i løbet af de sidste 2 år, ELLER manglende opnåelse af fuldstændig eller delvis respons eller hæmatologisk forbedring (se pkt. 12.4) efter kl. mindst seks cyklusser med azacytidin eller fire cyklusser med decitabin administreret i løbet af de sidste 2 år, ELLER intolerance over for azacytidin eller decitabin. MDS-patienter med isolerede 5q- abnormiteter, der opfylder disse kriterier efter lenalidomid-behandling og DNA-hypomethylator-terapi, er også kvalificerede.

• Diagnosekrav for fase II patienter:

  *Refraktær AML uden CR efter induktionsterapi (primær induktionssvigt) eller recidiverende AML efter opnåelse af CR. Favorable-risk core binding factor (CBF) muteret AML og akut promyelocytisk leukæmi (APL) vil blive udelukket.

• Diagnosekrav for pædiatriske kohortepatienter:

  *Refraktær AML uden fuldstændig remission (CR) efter induktionsterapi (primær induktionssvigt) eller recidiverende AML efter opnåelse af en CR.

• Alderskrav for fase I og fase II patienter: Mindst 18 år.
• Alderskrav for pædiatrisk kohorte: 2-17 år.

• Tilgængelig HLA-haploidentisk donor, der opfylder følgende kriterier:

  • Relateret donor (forælder, søskende, afkom eller søskendes afkom)
  • Mindst 18 år
  • HLA-haploidentisk donor/recipient-match ved mindst klasse I serologisk typning på A&B-locuset.
  • Generelt godt helbred og medicinsk i stand til at tolerere leukaferese, der kræves for at høste NK-cellerne til denne undersøgelse.
  • Negativ for hepatitis, HTLV og HIV på donorvirusskærm
  • Ikke gravid
  • Frivilligt skriftligt samtykke til at deltage i denne undersøgelse
• Patienter med kendt CNS-involvering med AML er kvalificerede, forudsat at de er blevet behandlet og CSF er klar i mindst 2 uger før optagelse i undersøgelsen. CNS-terapi (kemoterapi eller stråling) bør fortsætte som medicinsk indiceret under undersøgelsesbehandlingen.
• Karnofsky/Lansky præstationsstatus ≥ 50 %

• Tilstrækkelig organfunktion som defineret nedenfor:

  • Total bilirubin ≤ 2 mg/dL
  • AST(SGOT)/ALT(SGPT) ≤ 3,0 x IULN
  • Kreatinin inden for normale institutionelle grænser ELLER kreatininclearance ≥ 50 ml/min/1,73 m2 af Cockcroft-Gault Formula (voksne) eller Schwartz formel (pædiatrisk kohorte)
  • Iltmætning ≥90 % på rumluft
  • Udstødningsfraktion ≥35 %
• I stand til at stoppe med kortikosteroider og enhver anden immunundertrykkende medicin begyndende på dag -3 og fortsætter indtil 30 dage efter infusionen af ​​CIML NK-cellerne. Brug af kortikosteroider på lavt niveau er dog tilladt, hvis det skønnes medicinsk nødvendigt. Brug af kortikosteroider på lavt niveau er defineret som 10 mg eller mindre af prednison (eller tilsvarende for andre steroider) om dagen.
• Kvinder i den fødedygtige alder skal have en negativ graviditetstest inden for 28 dage før studieregistrering. Kvindelige og mandlige patienter (sammen med deres kvindelige partnere) skal acceptere at bruge to former for acceptabel prævention, herunder én barrieremetode, under deltagelse i undersøgelsen og i hele DLT-evalueringsperioden.
• Evne til at forstå og villighed til at underskrive et IRB-godkendt skriftligt informeret samtykkedokument (eller et dokument fra en juridisk autoriseret repræsentant, hvis det er relevant).

Ekskluderingskriterier:

• Tilbagefald efter allogen transplantation.
• Isoleret ekstramedullært tilbagefald (kun fase II).
• Mere end ét kur med redningskemoterapi for primær induktionssvigt eller AML-tilbagefald efter CR1 (kun fase II).
• Cirkulerende blastantal ≥30.000/µL ved morfologi eller flowcytometri (cytoreduktive terapier inklusive leukaferese eller hydroxyurinstof er tilladt).
• Ukontrollerede bakterielle eller virale infektioner eller kendt HIV-, Hepatitis B- eller C-infektion.
• Ukontrolleret angina, alvorlige ukontrollerede ventrikulære arytmier eller EKG, der tyder på akut iskæmi eller abnormiteter i aktivt ledningssystem.
• Nye progressive lungeinfiltrater på screening af røntgen af ​​thorax eller CT-scanning af thorax, som ikke er blevet evalueret med bronkoskopi. Infiltrater, der tilskrives infektion, skal være stabile/forbedrende efter 1 uges passende behandling (4 uger for formodede eller påviste svampeinfektioner).
• Kendt overfølsomhed over for et eller flere af undersøgelsesmidlerne.
• Modtog alle forsøgslægemidler inden for de 14 dage før den første dosis af fludarabin.
• Gravid og/eller ammende.