Phase-II-Studie mit dem Gamma-Sekretase-Inhibitor PF-03084014 bei Erwachsenen mit Desmoid-Tumoren/aggressiver Fibromatose

• EINSCHLUSSKRITERIEN:

2.1.1.1 Die Patienten müssen einen histologisch bestätigten Desmoidtumor haben, der vom Labor für Pathologie des National Cancer Institute (NCI) bestätigt wurde, der nach Erhalt mindestens einer Standardbehandlungslinie fortgeschritten ist und der nicht für eine chirurgische Resektion oder endgültige Strahlentherapie geeignet ist.

2.1.1.2 Bereitschaft zur Bereitstellung von Blutproben und 10 ungefärbten Objektträgern oder einem Tumorblock für genetische Forschungsstudien.

2.1.1.3 Jede Therapielinie mit vorheriger Desmoidtherapie, einschließlich Strahlentherapie, sollte mindestens 2 Wochen vor Studienbeginn abgeschlossen sein, und alle Toxizitäten müssen mindestens auf das für die Zulassung geeignete Niveau abgeklungen sein.

2.1.1.4 Alter größer oder gleich 18 Jahre; Da derzeit keine Dosierungs- oder Nebenwirkungsdaten zur Anwendung von PF-03084014 bei Patienten unter 18 Jahren verfügbar sind, sind Kinder von dieser Studie ausgeschlossen, können aber für zukünftige pädiatrische Studien in Frage kommen.

2.1.1.5 Leistungsstatus der Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) kleiner oder gleich 2.

2.1.1.6 Lebenserwartung > 3 Monate.

2.1.1.7 Die Patienten müssen eine normale Organ- und Markfunktion haben, wie unten definiert:

• - absolute Neutrophilenzahl größer oder gleich 1.500/μl
• - Blutplättchen größer oder gleich 100.000/μl
• -Gesamtbilirubin kleiner oder gleich dem 1,5-fachen der institutionellen Obergrenze des Normalwerts
• - Aspartat-Aminotransferase (AST) Serum-Glutamat-Oxalacetat-Transaminase (SGOT)/Alanin-Aminotransferase (ALT) Serum-Glutamat-Pyruvat-Transaminase (SGPT) kleiner oder gleich dem 5-fachen der institutionellen Obergrenze des Normalwerts
• -Kreatinin < 1,5-fache institutionelle Obergrenze des Normalwertes

ODER

• -Kreatinin-Clearance größer oder gleich 60 ml/min/1,73 m(2) für Patienten mit Kreatininwerten >1,5 mg/dL
• -Hämoglobin größer oder gleich 9 g/dL

2.1.1.8 Die Patienten müssen in der Lage sein, ganze Tabletten oder Kapseln zu schlucken, ohne dass gastrointestinale (GI) Beschwerden die Resorption beeinträchtigen; Eine nasogastrische oder G-Sonden-Verabreichung ist nicht erlaubt.

2.1.1.9 Die Auswirkungen von PF-03084014 auf den sich entwickelnden menschlichen Fötus sind nicht bekannt. Aus diesem Grund und weil >=-Secretase-Hemmer als teratogen bekannt sind, müssen Frauen im gebärfähigen Alter und Männer für die Dauer der Studienteilnahme und für mindestens 6 Jahre einer adäquaten Empfängnisverhütung (hormonelle oder Barrieremethode zur Empfängnisverhütung; Abstinenz) zustimmen Monate nach Beendigung der Einnahme der Studienmedikamente. Sollte eine Frau schwanger werden oder vermuten, schwanger zu sein, während sie oder ihr Partner an dieser Studie teilnehmen, sollte sie unverzüglich ihren behandelnden Arzt informieren. Männer, die in dieses Protokoll behandelt oder aufgenommen werden, müssen sich außerdem bereit erklären, für die Dauer der Studienteilnahme und 6 Monate nach Abschluss der Verabreichung des Studienmedikaments eine angemessene Empfängnisverhütung anzuwenden.

2.1.1.10 Fähigkeit zu verstehen und die Bereitschaft, eine schriftliche Einwilligungserklärung zu unterzeichnen.

2.1.1.11 Nachweis einer messbaren Erkrankung durch Computertomographie (CT)-Scan. Messbare Läsionen sind definiert als Läsionen, die in mindestens einer Dimension (längster aufzuzeichnender Durchmesser) mit Röntgenaufnahmen des Brustkorbs größer oder gleich 20 mm, mit CT-Scan größer oder gleich 10 mm oder größer als genau gemessen werden können oder gleich 10 mm mit Bremssätteln durch klinische Untersuchung.

AUSSCHLUSSKRITERIEN:

2.1.2.1 Patienten, die andere Prüfsubstanzen erhalten. Gleichzeitige Medikationen, die der Patient einnimmt, werden vom Hauptprüfarzt (PI) überprüft, um die Sicherheit und Eignung zu beurteilen.

2.1.2.2 Vorbehandlung mit Gamma-Sekretase-Hemmern oder Anti-Kerb-Antikörpertherapie.

2.1.2.3 Unkontrollierte interkurrente Erkrankung, einschließlich, aber nicht beschränkt auf, schwere Infektion, symptomatische dekompensierte Herzinsuffizienz, instabile Angina pectoris, Herzrhythmusstörungen oder psychiatrische Erkrankungen/soziale Situationen, die die Einhaltung der Studienanforderungen einschränken würden.

2.1.2.4 Korrigiertes QT-Intervall (QTc)-Intervall von > 470 ms bei Studieneintritt; angeborenes Long-QT-Syndrom.

2.1.2.5 Schwangere Frauen sind von dieser Studie ausgeschlossen, da PF-03084014 ein Gamma-Sekretase-Hemmer mit dem Potenzial für teratogene oder abortive Wirkungen ist. Da nach der Behandlung der Mutter mit PF-03084014 ein unbekanntes, aber potenzielles Risiko für unerwünschte Ereignisse bei gestillten Säuglingen besteht, sollte das Stillen abgebrochen werden, wenn die Mutter mit PF-03084014 behandelt wird.

2.1.2.6 Patienten mit Magen-Darm-Erkrankungen, die für eine Arzneimittelunverträglichkeit oder schlechte Arzneimittelabsorption prädisponieren könnten (z. B. Unfähigkeit, orale Medikamente einzunehmen oder intravenöse (IV) Ernährung, frühere chirurgische Eingriffe, die die Absorption beeinträchtigen, Malabsorptionssyndrom und aktive Magengeschwüre) sind ausgenommen. Patienten mit Colitis ulcerosa, entzündlichen Darmerkrankungen oder einem teilweisen oder vollständigen Dünndarmverschluss sind ebenfalls ausgeschlossen, ebenso wie alle Patienten, die die Tablette nicht als Ganzes schlucken können. Tabletten dürfen nicht zerkleinert oder gekaut werden; Die Verabreichung über eine Magensonde oder Gastrostomie (G)-Sonde ist nicht zulässig.

2.1.2.7 Humanes Immundefizienz-Virus (HIV)-positive Patienten unter antiretroviraler Kombinationstherapie sind wegen möglicher pharmakokinetischer Wechselwirkungen mit PF-03084014 nicht geeignet.

2.1.3 Rekrutierungsstrategien

Wir haben mehrere Gespräche mit der Desmoid Tumor Research Foundation, Inc. geführt, die verschiedene Öffentlichkeitsarbeit leistet, darunter Patiententreffen und Webcasts. Leitende Angestellte der Stiftung haben großes Interesse an diesem Versuch und ihre Bereitschaft bekundet, ihre Mitglieder zu informieren. Wir haben auch ein nationales Netzwerk von überweisenden Ärzten, die Patienten mit soliden Tumoren an unser klinisches Programm überweisen. Aufgrund unseres Interesses und unserer Studien zu Sarkomen haben wir Verbindungen zu Zentren aufgebaut, die Patienten mit mesenchymalen Malignomen behandeln. Wir werden alle über die Verfügbarkeit dieser Studie informieren, sobald sie eröffnet ist.