Ensayo de fase II del inhibidor de gamma-secretasa PF-03084014 en adultos con tumores desmoides/fibromatosis agresiva

• CRITERIOS DE INCLUSIÓN:

2.1.1.1 Los pacientes deben tener un tumor desmoide confirmado histológicamente por el Laboratorio de Patología del Instituto Nacional del Cáncer (NCI), que haya progresado después de recibir al menos una línea de tratamiento estándar y que no sea susceptible de resección quirúrgica o radioterapia definitiva.

2.1.1.2 Disponibilidad para proporcionar muestras de sangre y 10 láminas sin teñir o un bloque tumoral para estudios de investigación genética.

2.1.1.3 Cualquier línea de terapia con terapia desmoidea previa, incluida la radioterapia, debe haberse completado al menos 2 semanas antes del ingreso al estudio y todas las toxicidades deben haberse resuelto al menos hasta los niveles de elegibilidad.

2.1.1.4 Edad mayor o igual a 18 años; Debido a que actualmente no hay datos de dosificación o eventos adversos disponibles sobre el uso de PF-03084014 en pacientes <18 años, los niños están excluidos de este estudio, pero pueden ser elegibles para futuros ensayos pediátricos.

2.1.1.5 Estado funcional del Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) inferior o igual a 2.

2.1.1.6 Esperanza de vida > 3 meses.

2.1.1.7 Los pacientes deben tener una función normal de los órganos y la médula como se define a continuación:

• -recuento absoluto de neutrófilos mayor o igual a 1500/mcL
• -plaquetas mayores o iguales a 100.000/mcL
• -bilirrubina total inferior o igual a 1,5 veces el límite superior institucional de la normalidad
• - Aspartato aminotransferasa (AST) Transaminasa glutámico oxaloacética sérica (SGOT)/Alanina aminotransferasa (ALT) Transaminasa glutámico-pirúvica sérica (SGPT) inferior o igual a 5 veces el límite superior institucional de la normalidad
• -creatinina < 1,5 veces el límite superior institucional de la normalidad

O

• -aclaramiento de creatinina mayor o igual a 60 ml/min/1,73 m(2) para pacientes con niveles de creatinina >1,5 mg/dL
• -hemoglobina mayor o igual a 9 g/dL

2.1.1.8 Los pacientes deben ser capaces de tragar comprimidos o cápsulas enteros sin problemas gastrointestinales (GI) que afecten la absorción; No se permite la administración por sonda nasogástrica o por sonda de gastrostomía.

2.1.1.9 Se desconocen los efectos de PF-03084014 en el feto humano en desarrollo. Por esta razón y debido a que se sabe que los inhibidores de la secretasa son teratogénicos, las mujeres en edad fértil y los hombres deben estar de acuerdo en usar un método anticonceptivo adecuado (método anticonceptivo hormonal o de barrera; abstinencia) durante la duración de la participación en el estudio y durante al menos 6 meses. meses después de que cesa la dosificación con los fármacos del estudio. Si una mujer queda embarazada o sospecha que está embarazada mientras ella o su pareja participan en este estudio, debe informar a su médico tratante de inmediato. Los hombres tratados o inscritos en este protocolo también deben aceptar usar un método anticonceptivo adecuado durante la duración de la participación en el estudio y 6 meses después de completar la administración del fármaco del estudio.

2.1.1.10 Capacidad de comprensión y disposición para firmar un documento de consentimiento informado por escrito.

2.1.1.11 Evidencia de enfermedad medible mediante tomografía computarizada (TC). Las lesiones medibles se definen como aquellas que se pueden medir con precisión en al menos una dimensión (diámetro más largo a registrar) como mayor o igual a 20 mm por radiografía de tórax, mayor o igual a 10 mm con tomografía computarizada, o mayor a o igual 10 mm con calibres por examen clínico.

CRITERIO DE EXCLUSIÓN:

2.1.2.1 Pacientes que estén recibiendo cualquier otro agente en investigación. El investigador principal (PI) revisará las mediaciones simultáneas que el paciente esté tomando para evaluar la seguridad y la elegibilidad.

2.1.2.2 Tratamiento previo con inhibidores de la gamma-secretasa o terapia con anticuerpos anti-notch.

2.1.2.3 Enfermedad intercurrente no controlada que incluye, entre otras, infección grave, insuficiencia cardíaca congestiva sintomática, angina de pecho inestable, arritmia cardíaca o enfermedad psiquiátrica/situaciones sociales que limitarían el cumplimiento de los requisitos del estudio.

2.1.2.4 Intervalo QT corregido (QTc) intervalo de >470 mseg al ingreso al estudio; Síndrome de QT largo congénito.

2.1.2.5 Las mujeres embarazadas están excluidas de este estudio porque PF-03084014 es un inhibidor de la gamma-secretasa con potencial para efectos teratogénicos o abortivos. Debido a que existe un riesgo desconocido pero potencial de eventos adversos en lactantes secundarios al tratamiento de la madre con PF-03084014, se debe interrumpir la lactancia si la madre recibe tratamiento con PF-03084014.

2.1.2.6 Pacientes con afecciones gastrointestinales que puedan predisponer a la intolerancia o mala absorción del fármaco (p. ej., incapacidad para tomar medicamentos orales o necesidad de alimentación intravenosa (IV), procedimientos quirúrgicos previos que afecten la absorción, síndrome de malabsorción y úlcera péptica activa) están excluidos. También se excluyen los sujetos con colitis ulcerosa, enfermedad inflamatoria intestinal u obstrucción parcial o total del intestino delgado, así como cualquier paciente que no pueda tragar el comprimido entero. Los comprimidos no deben triturarse ni masticarse; No se permite la administración por sonda nasogástrica o de gastrostomía (G).

2.1.2.7 Los pacientes positivos para el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH) que reciben terapia antirretroviral combinada no son elegibles debido al potencial de interacciones farmacocinéticas con PF-03084014.

2.1.3 Estrategias de reclutamiento

Hemos tenido varias conversaciones con Desmoid Tumor Research Foundation, Inc., que tiene varios esfuerzos de divulgación, incluidas reuniones de pacientes y transmisiones por Internet. Altos ejecutivos de la Fundación han manifestado gran interés en este ensayo y voluntad de informar a sus miembros. También contamos con una red de médicos referentes a nivel nacional que refieren pacientes con tumores sólidos a nuestro programa clínico. Dado nuestro interés y los ensayos para los sarcomas, hemos formado conexiones con centros que tratan a pacientes con neoplasias malignas mesenquimatosas. Les informaremos a todos sobre la disponibilidad de esta versión de prueba una vez que esté abierta.