Eine Phase-II-Studie zu Vemurafenib in Kombination mit Acitretin bei Patienten mit fortgeschrittenem Melanom

Einschlusskriterien:

• Histologisch oder zytologisch bestätigtes fortgeschrittenes Melanom.
• BRAF-Mutation durch DNA-Sequenzierung von Exon 15 nachgewiesen.
• Alter: 18 Jahre oder älter.
• ECOG-Leistungsstatus 0-2.
• Geeignete Tumorbildgebungsstudien (d. h. CT-Scan von Brust, Bauch und Becken oder PET/CT-Scan) innerhalb von 28 Tagen nach der Studienregistrierung durchgeführt.
• Patienten mit Melanomen, die anhand der RECIST 1.1-Kriterien messbar sind, werden mit diesem System auf Hinweise auf eine Reaktion/Progression der Krankheit überwacht.
• Bei Patienten mit bekannter Vorgeschichte von Hirnmetastasen muss innerhalb von 28 Tagen vor der Registrierung eine diagnostische MRT des Gehirns oder eine kontrastierende CT-Untersuchung des Kopfes durchgeführt werden.
• Bei gebärfähigen Patientinnen müssen zwei negative Urin- oder Serumschwangerschaftstests mit einer Empfindlichkeit von mindestens 25 mIU/ml vorliegen, bevor sie die erste Acitretin-Verschreibung erhalten. Der erste Test (ein Screening-Test) wird vom verschreibenden Arzt durchgeführt, wenn die Entscheidung für eine Acitretin-Therapie getroffen wird. Der zweite Schwangerschaftstest (ein Bestätigungstest) sollte in den ersten 5 Tagen der Menstruation unmittelbar vor Beginn der Acitretin-Therapie durchgeführt werden. Der zweite Test muss wiederholt werden, wenn er nicht innerhalb von 14 Tagen vor der Registrierung durchgeführt wird.
• Bereitschaft zur Anwendung von mindestens zwei Formen der Empfängnisverhütung beim Geschlechtsverkehr, einschließlich mindestens einer Form der Barriere-Kontrazeption, für mindestens 30 Tage vor Erhalt der ersten Acitretin-Dosis UND während des Studienzeitraums UND bis zu 3 Jahre nach Erhalt der letzten Dosis Acitretin.
• Die Patienten müssen zustimmen, während der Behandlung mit Acitretin und für 2 Monate nach Beendigung der Therapie keine alkoholischen Getränke zu sich zu nehmen.
• Elektrokardiogramm mit QTc <450 ms zu Studienbeginn.

• Patienten müssen innerhalb von 14 Tagen vor der Registrierung auf Folgendes untersucht werden:

  • Leukozyten >3.000/mcL
  • absolute Neutrophilenzahl > 1.500/mcL
  • Blutplättchen >100.000/mcL
  • Hämoglobin >9,0 g/dl
  • AST(SGOT)/ALT(SGPT) <2,5 X institutionelle Obergrenze des Normalwerts
  • Alkalische Phosphatase <2,5-fache institutionelle Obergrenze des Normalwerts
  • Gesamtbilirubin <1,5-fache institutionelle Obergrenze des Normalwerts
  • Nierenfunktionsserumkreatinin <1,5 mg/dl ODER 1,5 x institutioneller Normalwert; alternativ: Kreatinin-Clearance, bestimmt durch 24-Stunden-Urinsammlung ≥60 ml/min
  • Gesamtcholesterin < 239 mg/dL oder < 6,1 mmol/L
  • LDL < 159 mg/Tag oder < 4,1 mmol/L
  • HDL > 40 mg/dL oder >1,0 mmol/L
  • Serumtriglyceride < 199 mg/dL oder < 2,2 mmol/L
  • Kalium 3,5–5,5 mmol/L
  • Magnesium 1,7–2,6 mg/dl
  • Kalzium 8,5–10,6 mg/dl

Ausschlusskriterien:

• Bekannte Überempfindlichkeit gegen Vemurafenib, Acitretin oder Vitamin-A-Analoga.
• Unkontrollierter Bluthochdruck.
• Schwere und unkontrollierte Hypertriglyceridämie.
• Unkontrollierte koronare Herzkrankheit oder aktive Angina pectoris-Symptome.
• Unkontrollierte Hirnmetastasen.
• Begleitende maligne Erkrankungen oder frühere maligne Erkrankungen innerhalb der letzten 5 Jahre, mit Ausnahme von ausreichend behandeltem Basal- oder Plattenepithelkarzinom der Haut, Carcinoma in situ des Gebärmutterhalses oder niedriggradigem Prostatakrebs.
• Myokardinfarkt, transitorischer ischämischer Anfall (TIA), zerebrovaskulärer Unfall (CVA) oder symptomatische Herzinsuffizienz (CHF) innerhalb von 6 Monaten nach der Studienregistrierung.
• Korrigiertes QTc-Intervall > 450 ms zu Studienbeginn, Vorgeschichte eines angeborenen langen QT-Syndroms oder bekannte und nicht korrigierbare Elektrolytanomalien.
• Vorgeschichte einer Organ- oder hämatologischen Transplantation.
• Das zugrunde liegende definierte genetische Syndrom basiert auf der individuellen oder familiären Vorgeschichte und ist nach Einschätzung des behandelnden Onkologen für ein hohes Risiko für Nicht-Melanom- oder Melanom-Hautkrebs prädisponierend.
• Gleichzeitige Anwendung von Johanniskraut.
• Gleichzeitige (oder innerhalb von 60 Tagen vor der Acitretin-Gabe) Anwendung von Methotrexat oder anderen Tetracyclinen, Phenytoin, Vitamin-A-Ergänzungsmitteln, Tegison (Etretinat) oder oralen Kontrazeptiva nur mit Gestagen.
• Schwanger oder stillend.
• Empfang aller anderen Ermittlungsbeamten.