Een fase II-studie van vemurafenib in combinatie met acitretine bij patiënten met gevorderd melanoom

Inclusiecriteria:

• Histologisch of cytologisch bevestigd gevorderd melanoom.
• BRAF-mutatie gedetecteerd door DNA-sequencing van exon 15.
• 18 jaar of ouder.
• ECOG-prestatiestatus 0-2.
• Passende tumorbeeldvormingsonderzoeken (d.w.z. CT-scan van borst, buik en bekken of PET/CT-scan) uitgevoerd binnen 28 dagen na registratie van het onderzoek.
• Patiënten met een melanoom dat meetbaar is volgens de RECIST 1.1-criteria, zullen met dit systeem worden gecontroleerd op tekenen van ziekterespons/-progressie.
• Bij patiënten met een bekende voorgeschiedenis van hersenmetastasen moet binnen 28 dagen voorafgaand aan de aanmelding een MRI van de hersenen van diagnostische kwaliteit of een contrasterende CT-scan van het hoofd worden gemaakt.
• Vrouwelijke patiënten die kinderen kunnen krijgen, moeten 2 negatieve urine- of serumzwangerschapstesten hebben gehad met een gevoeligheid van ten minste 25 mIU/ml voordat ze het eerste acitretine-recept krijgen. De eerste test (een screeningstest) wordt uitgevoerd door de voorschrijver wanneer de beslissing wordt genomen om acitretinetherapie voort te zetten. De tweede zwangerschapstest (een bevestigingstest) moet worden uitgevoerd tijdens de eerste 5 dagen van de menstruatieperiode die onmiddellijk voorafgaat aan het begin van de behandeling met acitretine. De tweede test moet worden herhaald als deze niet binnen 14 dagen voorafgaand aan de registratie wordt uitgevoerd.
• Bereidheid om ten minste twee vormen van anticonceptie te gebruiken tijdens geslachtsgemeenschap, waaronder ten minste één vorm van barrière-anticonceptie, gedurende ten minste 30 dagen voorafgaand aan het ontvangen van de eerste dosis acitretine EN tijdens de onderzoeksperiode EN tot 3 jaar na het ontvangen van de laatste dosis acitretine.
• Patiënten moeten ermee instemmen geen alcoholische dranken te consumeren terwijl ze acitretine krijgen en gedurende 2 maanden na stopzetting van de therapie.
• Elektrocardiogram met QTc <450 ms bij baseline.

• Patiënten moeten binnen 14 dagen voorafgaand aan de registratie op het volgende worden beoordeeld:

  • leukocyten >3.000/mcL
  • absoluut aantal neutrofielen >1.500/mcl
  • bloedplaatjes >100.000/mcl
  • Hemoglobine >9,0 g/dl
  • AST(SGOT)/ALT(SGPT) <2,5 x institutionele bovengrens van normaal
  • Alkalische fosfatase <2,5 x institutionele bovengrens van normaal
  • Totaal bilirubine <1,5 x institutionele bovengrens van normaal
  • Nierfunctie serumcreatinine <1,5 mg/dL OF 1,5 x instellingsnorm; als alternatief, creatinineklaring zoals bepaald door 24-uurs urineverzameling ≥60 ml/min
  • Totaal cholesterol < 239 mg/dL of < 6,1 mmol/L
  • LDL < 159 mg/dag of < 4,1 mmol/L
  • HDL > 40 mg/dL of >1,0 mmol/L
  • Serumtriglyceriden < 199 mg/dL of < 2,2 mmol/L
  • Kalium 3,5-5,5 mmol/L
  • Magnesium 1,7-2,6 mg/dl
  • Calcium 8,5-10,6 mg/dL

Uitsluitingscriteria:

• Bekende overgevoeligheid voor vemurafenib, acitretine of vitamine A-analogen.
• Ongecontroleerde hypertensie.
• Ernstige en ongecontroleerde hypertriglyceridemie.
• Ongecontroleerde coronaire hartziekte of actieve angineuze symptomen.
• Ongecontroleerde hersenmetastasen.
• Gelijktijdige maligniteiten of eerdere maligniteiten in de afgelopen 5 jaar, met uitzondering van adequaat behandeld basaal- of plaveiselcelcarcinoom van de huid, carcinoma in situ van de baarmoederhals of laaggradige prostaatkanker.
• Myocardinfarct, voorbijgaande ischemische aanval (TIA), cerebrovasculair accident (CVA) of symptomatisch congestief hartfalen (CHF) binnen 6 maanden na registratie van het onderzoek.
• Gecorrigeerd QTc-interval >450 ms bij baseline, voorgeschiedenis van congenitaal lang QT-syndroom of bekende en niet-corrigeerbare elektrolytafwijkingen.
• Geschiedenis van orgaan- of hematologische transplantatie.
• Onderliggend gedefinieerd genetisch syndroom op basis van individuele of familiegeschiedenis die predisponeert voor een hoog risico op niet-melanoom of melanoom huidkanker zoals beoordeeld door de behandelend oncoloog.
• Gelijktijdig gebruik van sint-janskruid.
• Gelijktijdig (of binnen 60 dagen voorafgaand aan de dosering van acitretine) gebruik van methotrexaat of andere tetracyclines, fenytoïne, vitamine A-supplementen, Tegison (etretinaat) of orale anticonceptiva met alleen progestageen.
• Zwanger of borstvoeding.
• Ontvangst van eventuele andere onderzoeksagenten.