Badanie fazy II wemurafenibu w połączeniu z acytretyną u pacjentów z zaawansowanym czerniakiem

Kryteria przyjęcia:

• Potwierdzony histologicznie lub cytologicznie zaawansowany czerniak.
• Mutacja BRAF wykryta przez sekwencjonowanie DNA eksonu 15.
• Wiek 18 lat lub starszy.
• Stan wydajności ECOG 0-2.
• Odpowiednie badania obrazowe guza (tj. tomografia komputerowa klatki piersiowej, jamy brzusznej i miednicy lub badanie PET/TK) wykonane w ciągu 28 dni od rejestracji badania.
• Pacjenci z czerniakiem mierzalnym według kryteriów RECIST 1.1 będą monitorowani za pomocą tego systemu w celu wykazania odpowiedzi/postępu choroby.
• Pacjenci ze stwierdzoną historią przerzutów do mózgu muszą mieć wykonane w ciągu 28 dni przed rejestracją badanie MRI mózgu o jakości diagnostycznej lub tomografię komputerową głowy z kontrastem.
• Pacjentki w wieku rozrodczym muszą mieć 2 negatywne testy ciążowe z moczu lub surowicy o czułości co najmniej 25 mIU/ml przed otrzymaniem pierwszej recepty na acytretynę. Pierwsze badanie (badanie przesiewowe) otrzymuje lekarz przepisujący lek w momencie podjęcia decyzji o kontynuowaniu leczenia acytretyną. Drugi test ciążowy (test potwierdzający) należy wykonać w ciągu pierwszych 5 dni miesiączki bezpośrednio poprzedzających rozpoczęcie leczenia acytretyną. Drugi test należy powtórzyć, jeśli nie zostanie wykonany w ciągu 14 dni przed rejestracją.
• Gotowość do stosowania co najmniej dwóch form antykoncepcji podczas stosunku płciowego, w tym co najmniej jednej mechanicznej metody antykoncepcji, przez co najmniej 30 dni przed przyjęciem pierwszej dawki acytretyny ORAZ w okresie badania ORAZ do 3 lat po przyjęciu ostatniej dawki dawka acytretyny.
• Pacjenci muszą zobowiązać się do niespożywania napojów alkoholowych podczas przyjmowania acytretyny i przez 2 miesiące po zakończeniu terapii.
• Elektrokardiogram z odstępem QTc <450 ms na początku badania.

• W ciągu 14 dni przed rejestracją pacjenci muszą zostać poddani ocenie pod kątem następujących objawów:

  • leukocyty >3000/ml
  • bezwzględna liczba neutrofilów >1500/ml
  • płytki krwi >100 000/ml
  • Hemoglobina >9,0 g/dl
  • AST(SGOT)/ALT(SGPT) <2,5 X instytucjonalna górna granica normy
  • Fosfataza alkaliczna <2,5 x górna granica normy ustalona w placówce
  • Bilirubina całkowita <1,5 X górna granica normy w danej instytucji
  • Czynność nerek kreatynina w surowicy <1,5 mg/dl LUB 1,5 x norma w placówce; alternatywnie klirens kreatyniny oceniany na podstawie dobowej zbiórki moczu ≥60 ml/min
  • Cholesterol całkowity < 239 mg/dl lub < 6,1 mmol/l
  • LDL < 159 mg/d lub < 4,1 mmol/l
  • HDL > 40 mg/dl lub >1,0 mmol/l
  • Triglicerydy w surowicy < 199 mg/dl lub < 2,2 mmol/l
  • Potas 3,5-5,5 mmol/L
  • Magnez 1,7-2,6 mg/dl
  • Wapń 8,5-10,6 mg/dl

Kryteria wyłączenia:

• Znana nadwrażliwość na wemurafenib, acytretynę lub analogi witaminy A.
• Niekontrolowane nadciśnienie.
• Ciężka i niekontrolowana hipertrójglicerydemia.
• Niekontrolowana choroba wieńcowa lub aktywne objawy dusznicy bolesnej.
• Niekontrolowane przerzuty do mózgu.
• Współistniejące lub przebyte nowotwory złośliwe w ciągu ostatnich 5 lat, z wyjątkiem odpowiednio leczonego raka podstawnokomórkowego lub płaskonabłonkowego skóry, raka in situ szyjki macicy lub raka gruczołu krokowego o niskim stopniu złośliwości.
• zawał mięśnia sercowego, przemijający atak niedokrwienny (TIA), incydent naczyniowo-mózgowy (CVA) lub objawowa zastoinowa niewydolność serca (CHF) w ciągu 6 miesięcy od rejestracji badania.
• Skorygowany odstęp QTc >450 ms na początku badania, wrodzony zespół długiego odstępu QT w wywiadzie lub znane i niemożliwe do skorygowania zaburzenia elektrolitowe.
• Historia przeszczepu narządu lub hematologicznego.
• Zdefiniowany zespół genetyczny na podstawie wywiadu indywidualnego lub rodzinnego predysponujący do wysokiego ryzyka raka skóry niebędącego czerniakiem lub czerniaka, zgodnie z oceną leczącego onkologa.
• Jednoczesne stosowanie dziurawca.
• Równoczesne (lub w ciągu 60 dni przed podaniem acytretyny) stosowanie metotreksatu lub innych tetracyklin, fenytoiny, suplementów witaminy A, Tegisonu (etretynatu) lub doustnych środków antykoncepcyjnych zawierających tylko progestagen.
• W ciąży lub karmiące.
• Odbiór wszelkich innych agentów śledczych.